научная статья по теме ВКЛАД ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ В ГАСТРОПРОТЕКЦИЮ Биология

Текст научной статьи на тему «ВКЛАД ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ В ГАСТРОПРОТЕКЦИЮ»

УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2014, том 45, № 1, с. 44-56

УДК 612.43.326

ВКЛАД ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ В ГАСТРОПРОТЕКЦИЮ

© 2014 г. Л. П. Филаретова

Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, Санкт-Петербург

О значимости стресса для поддержания здоровья свидетельствует тот факт, что нарушение нормального протекания стрессорной реакции при искусственном исключении из функционирования гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАКС) приводит к пагубным последствиям для организма. В настоящем обзоре это демонстрируется на примере результатов экспериментальных исследований, связанных с язвообразованием в желудке. Согласно полученным результатам, в условиях дефицита глюкокортикоидных гормонов или предотвращения возможности их действия во время стресса стрессорное язвообразование в желудке усугубляется. Эти данные не поддерживают существующую догму об ульцерогенной роли глюкокортикоидных гормонов при стрессе и свидетельствуют о гастропротективной природе глюкокортикоидных гормонов, продуцирующихся во время острой стрессорной активации ГГАКС.

Ключевые слова: стресс, гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная система, глюкокортикоид-ные гормоны, эрозии желудка, гастропротекция, прекондиционирование, кортикотропин-рилизинг фактор.

ВВЕДЕНИЕ

"Независимо от того, сколь много мы узнаем об интимнейших механизмах биологических явлений, мы всегда будем пользоваться старомодным целостным подходом", позволяющим рассматривать "живой организм как сложную, высокоорганизованную систему, а не простую сумму составляющих ее элементов" писал Ганс Селье в книге с символическим названием "На уровне целого организма" (In vivo) [4]. Уход от понимания необходимости использования "целостного" подхода не способствует развитию физиологии, в результате эта наука переживает сейчас не лучшие времена.

Секрет успеха выдающегося ученого ХХ в. Ганса Селье, одного из наиболее ярких представителей исследователей, плодотворно воплотивших в жизнь интегративный подход, следует искать (и следует заимствовать) в первенстве для него идеи - "оригинальности мысли", "свободного от предрассудков мышления, свежей точки зрения" [4]. Благодаря "оригинальности мысли и зоркости наблюдения", Селье открыл новую область знаний, интенсивное развитие которой продолжается до сих пор. С именем Ганса Селье неразрывно связано понятие "биологический стресс".

Истоки формирования концепции о стрессе восходят к именам великих ученых, среди которых особо важное место Ганс Селье отводил

Клоду Бернару и Уолтеру Кеннону, называя их "мои великие идеалы" [74]. Плодотворная преемственность, увенчавшаяся созданием жизнестойкой концепции о стрессе, наблюдается в научном творчестве этих выдающихся ученых. Клод Бер-нар, названный первым системным биологом [60], ввел понятие о внешней и внутренней среде организма и сформулировал положение о постоянстве внутренней среды организма [13]. Уолтер Кеннон, долгие годы изучавший организм как единое целое, для описания совокупности физиологических реакций, обеспечивающих постоянство внутренней среды организма, предложил термин гомео-стаз [21]. Он ввел понятие о симпато-адреналовой системе и ее активации в ответ на различные воздействия, представляющие собой "угрозы гомео-стазу" [22]. Признавая открытую Кенноном роль катехоламинов в обеспечении неспецифических ответов организма на чрезвычайные воздействия, Ганс Селье выявил ключевую роль гипофизарно-адренокортикальной системы в обеспечении этих ответов, экспериментально доказав вовлечение переднего гипофиза в механизмы, ответственные за стимуляцию коры надпочечников при стрессе [3]. Помимо термина "стресс" им были введены термины "кортикоиды", "глюкокортикоиды" и "минералкортикоиды" [78].

Согласно последнему определению Ганса Се-лье "стресс есть неспецифический ответ орга-

низма на любое предъявляемое ему требование" [73]. Это определение масштабнее по сравнению с его первым определением: "стресс есть неспецифический нейроэндокринный ответ организма" [79]. Определение понятия стресс менялось со временем " [48], но оставалось понимание того, что агенты, различающиеся по природе, вызывают подобный (хотя и не одинаковый) нейроэндо-кринный ответ, который заключается в повышенной секреции гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ), приводящей к увеличенной продукции глюкокортикоидных гормонов корой надпочечников [78].

Лучшим признанием открытия Ганса Селье является тот факт, что многие из современных аспектов изучения проблемы стресса связаны с ключевой гормональной осью стрессорной реакции - гипоталамо-гипофизарно-адренокортикаль-ной системой (ГГАКС). Развитие этой области исследований свидетельствует и о воплощении в реальность прозорливого предположения Селье о существовании гипоталамического кортикотро-пин-рилизинг фактора (КРФ) - "первого медиатора стресса" [82].

Как это ни удивительно, но после нескольких десятилетий интенсивных исследований проблема стресса продолжает таить в себе возможности для новых открытий, для развенчания устоявшихся в научном обществе догм. Согласно одной из догм глюкокортикоидные гормоны, продуцирующиеся при стрессорной активации ГГАКС, оказывают ульцерогенное влияние на слизистую оболочку желудка. В настоящем обзоре проанализированы экспериментальные данные, не поддерживающие эту догму и свидетельствующие о гастропротективном действии продуцирующихся при стрессе глюкокортикоидных гормонов [6, 8, 9, 25, 26, 31, 42].

АКТИВАЦИЯ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-

АДРЕНОКОРТИКАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ -ГАСТРОПРОТЕКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ СТРЕССОРНОЙ РЕАКЦИИ

"Синдром, вызываемый различными повреждающими агентами" - название опубликованной в Nature в 1936 г. революционной статьи Ганса Селье [72]. В публикации, посвященной 75-летию выхода этой статьи, его ученики пишут о том, что Ганс Селье не мог представить себе тогда, какую громадную и все еще нарастающую волну исследований породит эта статья [79].

В статье 1936 г. Ганс Селье представил экспериментальные доказательства того, что раз-

личные химические и физические стимулы могут приводить к возникновению одних и тех же симптомов в организме, главными из которых являются: гипертрофия коркового слоя надпочечников, инволюция тимико-лимфатического аппарата и язвы желудочно-кишечного тракта. Объединение гипертрофии коры надпочечников и язв желудка (наряду с инволюцией тимико-лимфатичесого аппарата), возникающих при чрезвычайных воздействиях, в триаду симптомов, характеризующих общий адаптационный синдром (термин стресс Селье использует позднее), привлекло внимание к вопросу о взаимоотношении глюкокортикоидных гормонов и яз-вообразования в желудке. Изначально внимание исследователей было сосредоточено на идее о том, что глюкокортикоидные гормоны, продуцирующиеся при стрессе в большом количестве, являются причиной язвообразования в желудке в стрессорных условиях. Такую возможность проверял и сам Ганс Селье, проводя эксперименты на гипофизэктомированных и адреналэктомиро-ванных крысах. Поскольку ни гипофизэктомия, ни адреналэктомия, приводящие к дефициту продукции глюкокортикоидных гормонов, не уменьшали язвообразования в желудке (а даже, наоборот, усугубляли его, чему Ганс Селье, не придал значения), он сделал заключение, что глюкокортикоидные гормоны не являются значимыми ульцерогенными факторами при стрессе [3]. Несмотря на это, а также на появившиеся позднее данные о гастропротективной роли ба-зальной продукции глюкокортикодных гормонов [62, 81], в течение нескольких десятилетий существовала догма об ульцерогенном действии глюкокортикоидных гормонов, продуцирующихся при стрессе. Основой этой догмы, главным образом, являлась безосновательная экстраполяция выявленных в клинике [49, 71, 96], а затем и в эксперименте ульцерогенных свойств экзогенных глюкокортикоидных гормонов, используемых в фармакологических дозах [14], на эндогенные гормоны, продуцирующиеся при стрессе в большом количестве. Для обоснования точки зрения об ульцерогенной природе глюкокортико-идных гормонов, продуцирующихся при стрессе, привлекали также данные о позитивной корреляции между стрессорным уровнем глюкокор-тикоидов в крови и язвообразованием в желудке [57, 95].

Для проверки правомерности этой догмы были проведены собственные исследования. Полученные результаты демонстрируют защитное влияние глюкокортикоидных гормонов, продуцирующихся при остром стрессе, на слизистую

оболочку желудка [6, 8, 9, 25, 26, 31, 42], и, таким образом, не поддерживают традиционные представления об ульцерогенном действии этих гормонов.

Принимая во внимание адаптивную природу глюкокортикоидных гормонов, с самого начала мы исходили из предположения о том, что глю-кокортикоидные гормоны, продуцирующиеся во время стресса, имеют адаптивное действие и в отношении слизистой оболочки желудка. Выяснение характера влияния глюкокортикоидных гормонов, продуцирующихся при стрессе, на чувствительность слизистой оболочки желудка к стрессорным ульцерогенным стимулам проводили с использованием классического физиологического подхода - создания недостаточности функции с последующей ее компенсацией. В экспериментах на крысах исследовали эффекты недостаточной стрессорной продукции глюко-кортикоидных гормонов и последующей заместительной гормональной терапии, а также эффекты блокады глюкокортикоидных рецепторов на индуцированное стрессом язвообразование в желудке (формирование стрессорных эрозий, которые нередко называют "стрессорными язвами" [47]). В качестве стрессорных ульцеро-генных стимулов использовали различные виды иммобилизации в сочетании с охлаждением (пониженной температурой окружающего воздуха или погружением крыс в охлажденную воду), которые предъявлялись предварительно (24 ч) голодавшим крысам. Такие стимулы уже через 3 ч приводили к образованию геморрагических эрозий в слизистой оболочке желудка. Следует отметить, что иммобилизация, которая сейчас является широко распространенной экспериментальной ульцерогенной моделью, впервые была предложена для индуцирования стрессор-ных изъязвлений слизистой оболочки желудка Гансом Селье.

Различные методические приемы были использованы для угнете

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»