ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2013, том 63, № 2, с. 246-255
ФИЗИОЛОГИЯ ПОВЕДЕНИЯ; ОБУЧЕНИЕ И ПАМЯТЬ
УДК 612.822
ВЛИЯНИЕ АГОНИСТА И АНТАГОНИСТА 5-НТ2-РЕЦЕПТОРОВ НА ПОВЕДЕНИЕ КРЫС, РАЗЛИЧАЮЩИХСЯ ПО ВЫБОРУ ЦЕННОСТИ ПОДКРЕПЛЕНИЯ
© 2013 г. М. И. Зайченко, Г. Х. Мержанова, Г. Л. Ванециан
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской академии наук, Москва, e-mail: mariya-zajchenko@yandex.ru Поступила в редакцию 19.03.2012 г.
Принята в печать 19.10.2012 г.
Влияние препаратов агониста DOI — [(±)-1-(2,5-Dimethoxy-4-iodophenyl)-2-aminopropane hydrochloride] и антагониста кетансерина — (ketanserin-tartrate salt) серотониновых 5-НТ2-рецеп-торов исследовали на крысах с применением методики "права выбора" ценности подкрепления. В зависимости от предпочтения выбора пищевого подкрепления крысы были разделены на самоконтролирующих (выбирающих более ценное, но задержанное подкрепление) и импульсивных (предпочитающих малоценное немедленное подкрепление). За 1 ч до тестирования животным внутрибрюшинно вводили DOI и кетансерин в дозе 0.2 мг/кг. Оценивали параметры поведения крыс — число нажатий на ту или иную педаль, латентные периоды открывания шторки и нажатия на педаль и число пропусков реакций отодвигания шторки и нажатия на педаль. Введение кетансерина статистически значимо уменьшало выбор малоценного, немедленного подкрепления в группе импульсивных животных и не приводило к изменениям поведения самоконтролирующих. После введение DOI ни в одной из групп не происходило статистически значимых изменений в выборе подкрепления, однако при исследовании действия этого препарата на всех животных без разделения на типологические группы было выявлено статистически значимое снижение импульсивности. В некоторых случаях применение DOI уменьшало число пропущенных реакций, а кетансерина — латентное время реагирования.
Ключевые слова: импульсивность, крысы, серотонин, 5-НТ2-рецепторы, DOI, кетансерин.
Effect of Agonists and Antagonists of 5-HT2 Receptors on Rats with Different Choice of Reinforcement Value
M. I. Zaichenko, G. Kh. Merzhanova, G. L. Vanetsian
Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology, Russian Academy of Sciences, Moscow,
e-mail: mariya-zajchenko@yandex.ru
The influence of drugs, agonist (DOI) and antagonist (ketanserin) of serotonin receptors 5-HT2 on the behavior of rats tested by the method of choice to the value of reinforcement was investigated. Depending on their preferences in food reinforcement rats were divided into self-control (choosing more valuable, delayed reinforcement) and impulsive (low value, immediate reinforcement) groops. An hour before the test animals were administrated i.p. DOI and ketanserin at a dose of 0.2 mg/kg. Evaluated parameters of rat behavior: number of clicks on a particular pedal, the latencies and the number of omitted responses. The administration of ketanserin resulted in a statistically significant decrease in the choice of low-value immediate reinforcement of impulsive rats, and did not statistically significant alter the behavior of self-control animals. After the administration of DOI no statistically significant changes in the choice of reinforcement were observed in the groups of impulsive and self-control rats. But the study of the effect this drug in tote without division into typological groups the decreasing in impulsivity was revealed. In some cases DOI reduced the number of missing responses, and ketanserin — reduced the latency of response.
Keywords: impulsiveness, rat, self-control, choice, 5-HT2 receptors, DOI, ketanserin. DOI: 10.7868/S0044467713020111
Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) является центральным нейротрансмиттером, опосредующим такие физиологические функции, как ноцицепция, сон, пищевое, эмоциональное и импульсивное поведение [7, 25]. Се-ротонинергические нейроны берут начало в ядрах шва и широко распространяются в центральной нервной системе. Многообразие и пластичность рецепторов серотонина, их гетерогенное распределение в мозге, включая пре-и постсинаптическую локализацию, их различная регуляция и взаимовлияние, роль в патофизиологии и отношение к различным психическим нарушениям привлекают все большее внимание исследователей.
Известно, что серотонинергическая система участвует в механизмах поведенческого торможения [24, 26], которое необходимо для контроля поведения. Дефицит поведенческого торможения рассматривается как один из признаков импульсивности, противоположностью которой является самоконтролирование [17]. Другими важными характеристиками импульсивности являются отсутствие устойчивости к задержке подкрепления [14], реагирование несоответствующим поставленной задаче образом (например, нарушение в контролировании ответной реакции) и неспособность затормозить или задержать произвольные поведенческие акты перед ответной реакцией [14]. Импульсивные субъекты реагируют на приходящую информацию, не затрачивая достаточного времени на выполнение необходимой оценки поступающих сигналов [1, 9]. Дж. Ивинден [9] предположил, что импульсивность может модифицировать поведение в трех независимых направлениях: при подготовке действия, при выполнении поведенческого паттерна и при оценке результата действия. Клинические и экспериментальные исследования представили доказательства, что индивидуумы, демонстрирующие импульсивное поведение имеют тенденцию к снижению функционирования восходящих серотонинер-гических путей в мозге [1, 14]. Исследования серотонинергической системы существенно продвинулись после того, как были применены идентификация, классификация и клонирование нескольких 5-НТ-рецепторов (5-НТ1 — 5-НТ7). Наиболее изученными являются рецепторы подтипов 5-НТ1 и 5-НТ2. Следует отметить, что в большинстве работ при исследовании импульсивности не учитывались индивидуальные характеристики используемых животных. По-видимому, та-
кой несколько ограниченный подход к трактовке результатов полученных данных не дает полного представления об истинном характере влияния тех или иных препаратов на исследуемое поведение.
Целью настоящей работы является исследование действия агониста и антагониста рецепторов подтипа 5-НТ2, которые также участвуют в регуляции импульсивного поведения. Трудность состоит в том, что большинство применяемых препаратов не является селективно аффинными к какому-то одному из подтипов 5-НТ2-рецептора. Доступные препараты часто воздействуют на несколько рецепторов этого ряда. Как агонист и антагонист 5-НТ2А-рецепторов часто используют препарат DOI [(±)-1-(2,5-Dimethoxy-4-iodophenyl)-2-ami-nopropane hydrochloride] и кетансерин. Однако DOI, хотя и в меньшей степени, также имеет сродство к 5-НТ2С и 5-НТ2В- рецепторам. Ке-тансерин в свою очередь также имеет некоторую аффинность к 5-НТ2С-рецепторам, а также к гистаминовым Н1-рецепторам. 5-НТ2-рецепторы являются метаботропными и действуют через внутриклеточные сигнальные механизмы посредством деполяризации клеток-мишеней [6]. Предполагается, что этот тип рецепторов имеет значительную тоническую активность и находится в состоянии сверхчувствительности при нормальных условиях [6]. Исследования по авторадиоактивному связыванию показывают, что 5-НТ2А/С-рецепторы локализованы в 5-НТ терминальных областях и особенно густо в глубоких слоях коры мозга, включающих префронтальную и переднюю цингулярную области [11]. Им-муноцитохимические [5] исследования и работы по изучению гибридизации [22, 30] также продемонстрировали высокий уровень 5-НТ2А/С-рецепторов в префронтальной коре крыс. Последние работы показывают, что 5-НТ2А-рецепторы могут регулировать активность кортико-тегментальных нейронных проекций, которые в свою очередь регулируют активность дофаминергических нейронов [21].
МЕТОДИКА
Опыты с введением препаратов проведены на 38 крысах-самцах линии Вистар в возрасте от 12 до 18 мес. Эксперименты осуществляли с соблюдением принципов гуманности, изложенных в директивах Европейского Сообщества (86/609/ЕС) и одобренных Комитетом по медицинской этике в соответствии с поло-
жением ИВНД и НФ РАН о работе с экспериментальными животными.
Крыс содержали в клетках группами по 5 животных при свободном доступе к воде. Количество подаваемой пищи регулировали так, чтобы поддерживать массу крысы на уровне приблизительно 80% от массы животного при свободном доступе к пище. Экспериментальная установка представляла собой прямоугольную камеру размером 30 х 60 х 30 см. В середине передней стенки камеры была встроена кормушка, доступ к которой загораживала подвижная шторка из прозрачного пластика. С двух сторон от кормушки размещались выдвижные педали. В кормушке и над каждой из педалей находились сигнальные лампочки. Управление включением ламп, выдвижением педалей, подачей корма, формирование интервалов выполнялось с помощью персонального компьютера по программе, созданной сотрудником ИВНД и НФ РАН Д.А. Ив-лиевым.
Крысам, предварительно обученным в экспериментальной установке нажимать на педаль для получения пищи — стандартной пе-летки (пищевой шарик, dustless precision pellets) 45мг производства фирмы "Bio-Serv" (США), предоставлялся выбор между получением скудного, но даваемого сразу после нажатия на педаль подкрепления (1 пелетка) и более ценного (4 пелетки), но отсроченного корма. Схема, по которой проводили эксперименты, была аналогичной описанной в работах [2, 3]. Заглядывание крысы в кормушку в ответ на включение сигнальной лампочки приводило к выдвижению педалей, нажатие на одну из которых сопровождалось получением немедленного или задержанного пищевого подкрепления. Назначение педалей задавалось в начале эксперимента и не менялось на протяжении всей экспериментальной сессии. На основании выбора ценности подкрепления в зависимости от времени задержки его получения 17 крыс были отнесены к группе "импульсивных", выбравших стратегию быстрого реагирования с получением малоценного подкрепления, и 21 — к группе "самоконтролирующих", способных к ожиданию более ценного подкрепления. Время обучения до достижения крысам
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.