ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2012, том 62, № 2, с. 243-249
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
УДК 612.8: 616.895.4: 575.1: 612.017.1
ВЛИЯНИЕ АКТИВАЦИИ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ1А-РЕЦЕПТОРОВ НА ИММУННЫЙ ОТВЕТ У МЫШЕЙ ЛИНИИ ASC С ДЕПРЕССИВНОПОДОБНЫМ ПОВЕДЕНИЕМ
© 2012 г. Е. Л. Альперина, Е. Н. Жукова, Д. В. Юрьев, Г. В. Идова
Лаборатория механизмов нейрохимической модуляции Научно-исследовательского института физиологии СО РАМН, Новосибирск, e-mail: galina@physiol.ru Поступила в редакцию 13.02.2011 г.
Принята в печать 10.10.2011 г.
Установлено, что характер изменений иммунного ответа в условиях избирательной активации серотониновых 5-НТ1А-рецепторов различается у мышей линии ASC c генетической предрасположенностью к депрессивноподобному поведению и родительских для этих мышей линий СВА и AKR без признаков депрессии. Если у мышей линии СВА селективный агонист 5-НТ1А-рецеп-торов 8-OH-DPAT в дозе 0.1 мг/кг, действующей главным образом на пресинаптические рецепторы, вызывает иммуностимуляцию, то у мышей линии АSC иммунная реакция при воздействии препарата не изменяется. Более высокая доза агониста — 1.0 мг/кг, которая активирует постси-наптические 5-НТ1А-рецепторы, у обеих родительских линий — СВА и AKR приводит к подавлению иммунного ответа, а у мышей линии АSC, напротив, вызывает его увеличение. Иммуносу-прессия у мышей АSC проявляется только при повышении дозы 8-OH-DPAT до 5.0 мг/кг. Обсуждается вопрос об изменении чувствительности пре- и постсинаптических 5-НТ1А-рецепторов при наследственно-детерминированном депрессивноподобном поведении, которое обуславливает различие эффектов активации этого типа рецепторов на иммунный ответ.
Ключевые слова: депрессивноподобное поведение, мыши линии ASC, серотонинергическая система, пре- и постсинаптические 5-НТ1А-рецепторы, иммунный ответ.
Effect of Activation of Serotonin 5-HT1A-Receptors on the Immune Response in Mice of the ASC Strain with Depressive-Like Behavior
E. L. Alperina, E. N. Zhukova, D. V. Yur'ev, G. V. Idova
Research Institute of Physiology, Russian Academy of Medical Sciences, Siberian Branch, Novosibirsk,
e-mail: galina@physiol.ru
Selective activation of serotonin 5-HT^-receptors produced different effects on immunological reactivity in mice of ASC strain with genetic predisposition to depressive-like behavior, and parental CBA and AKR strains displaying no depressive reactions. Administration of 5-HT^-receptors agonist 8-OH-DPAT at low dose (0.1 mg/kg) affecting upon presynaptic receptors resulted in immunostimulation in CBA mice and did not change the immune response level in mice of ASC strain. Activation of postsynaptic 5-HT^-receptors with higher dose of 8-OH-DPAT (1.0 mg/kg) caused immunosuppression in CBA and AKR strains while under the same conditions the immune response of ASC mice was increased. Decrease the immune reactions in ASC mice was observed only after application of 8-OH-DPAT at dose of 5 mg/kg. The changes of functional activity of pre- and postsynaptic 5-HT^-receptors under a high predisposition to depressive-like behavior providing different effects of this receptor activation on immune function are discussed.
Keywords: depressive-like behavior, mice of the ASC strain, serotoninergic system, pre- and postsynaptic 5-HT1A-receptors, immune response.
243
8*
В последние годы отмечается значительный рост депрессивных и тревожных расстройств, которые наряду с различными психоэмоциональными отклонениями сопровождаются глубокой иммунологической дисфункцией [4, 9, 14]. Характер иммунных нарушений при депрессиях во многом определяется происходящими при их развитии изменениями активности нейромедиаторных систем мозга и относящихся к ним рецепторов. Так, клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют, что нарушение серотонинергической (5-НТергической) нейропередачи при депрессии происходит главным образом на уровне пре- и постси-наптических 5-НТ1А- и 5-НТ^-рецепторов [13, 20]. При этом установлено, что именно эти типы 5-НТ- рецепторов вовлечены в контроль иммунной функции [3—6, 18], а также участвуют в обеспечении модулирующей активности антидепрессантов [17, 19].
Кроме того, показано, что формирование в условиях хронического социального стресса депрессивноподобного состояния приводит у мышей линии C57BL/6J к изменению чувствительности 5-НТ1А-рецепторов, в результате которого их активация в отличие от агрессивных и контрольных животных не оказывает влияния на иммунный ответ [8].
Известно, что генетические факторы, так же как и эмоциогенные стрессирующие воздействия, играют важную роль в изменениях иммунитета при различных психоэмоциональных состояниях и их нарушениях [21].
Ранее нами было показано, что мыши линии ASC (antidepressant sensitive catalepsy) наряду с высокой предрасположенностью к каталепсии и депрессивноподобному поведению [2] характеризуются сниженным иммунным ответом [1].
Учитывая сказанное выше, представляло интерес выяснить, какое влияние на уровень иммунного ответа оказывает изменение активности 5-НТ1А-рецепторов у мышей линии ASC по сравнению с родительскими (исходными) линиями — СВА и AKR.
МЕТОДИКА
Работа выполнена на 75 мышах-самцах линии ASC/Icg (масса 24—28 г) в возрасте 2.5—3 мес., а также 128 мышах родительских линий — СВА/Lac и AKR/J такого же возраста и массы. Животные были получены из вивария Института цитологии и генетики СО
РАН. Опыты проведены с соблюдением принципов гуманности, изложенных в Директивах Европейского Сообщества (86/609/ЕС), и одобрены Комитетом по биомедицинской этике НИИ физиологии СО РАМН.
Воздействие на функциональное состояние 5-НТ1А-рецепторов осуществлялось высокоселективным агонистом 8-OH-DPAT [8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin] (" SIGMA", USA) в дозах 1.0 или 5.0 мг/кг, активирующих постсинаптические рецепторы, или в дозе 0.1 мг/кг, действующей преимущественно на пресинаптические рецепторы данного типа. Препарат растворяли в дистиллированной воде и вводили внутрибрюшин-но в объеме 0.2 мл однократно за 15 мин до иммунизации в случае применения низкой дозы 8-OH-DPAT. Высокие дозы препарата вводили двукратно (в день иммунизации за 30 мин до нее и на следующий день).
Животных иммунизировали эритроцитами барана (ЭБ) однократно в хвостовую вену в дозе 5 х 108 клеток в 0.5 мл физиологического раствора.
Иммунный ответ оценивали на пике его развития (4-й день исследования) в селезенке животных по числу антителообразующих клеток, синтезирующих иммуноглобулин типа М (IgM-АОК) в пересчете на 106 лимфоцитов селезенки (относительные значения) и селезенку в целом (абсолютные значения) [15], а также розеткообразующих клеток (рОК) в пересчете на 103 лимфоцитов селезенки [16].
Полученные данные обрабатывали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) c использованием статистического пакета STATISTICA Advanced for Windows v. 10.0 и парного сравнения по t-кри-терию Стьюдента. Предварительно проводили проверку нормальности распределения количественных параметров с использованием критерия Колмогорова—Смирнова. Поскольку распределение исследованных показателей соответствовало нормальному, были использованы методы параметрической статистики.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Анализ иммунного ответа на 4-й день после иммунизации у мышей разных линий обнаружил, что у мышей линии ASC все исследуемые иммунные показатели были снижены
по сравнению с родительской линией СВА (рис. 1 и 2) и имели тенденцию к их уменьшению по сравнению с линией AKR (рис. 2). Как показано ранее [1], более выраженные различия между мышами линий ASC и AKR проявляются на 5-й день после иммунизации.
Активация пресинаптических 5-НТ1А-ре-цепторов введением низкой дозы 8-OH-DPAT (0.1 мг/кг) оказала различное влияние на иммунные реакции у мышей линий СВА и ASC, которые наряду с общей для обеих линий высокой предрасположенностью к каталепсии различаются по способности проявлять депрессивноподобное поведение [2].
У мышей линии СВА без признаков депрессии введение агониста в данной дозе в отличие от не получавших препарат мышей (контроль 1 — К1), значительно повышало относительное число IgM-АОК (F13S = 44.5, p < 0.0001) и количество РОК (Fl36 = 30.52, p < 0.0001) (рис. 1).
В то же время у мышей линии ASC с де-прессивноподобным поведением после введения 8-OH-DPAT в дозе 0.1 мг/кг уровень иммунного ответа, который у них, как и в ранее проведенных экспериментах [1], был существенно ниже, чем у мышей СВА, практически не отличался от контрольных значений (рис. 1).
Использование у мышей родительских линий СВА и AKR более высокой дозы 8-OH-DPAT — 1.0 мг/кг, действующей главным образом на постсинаптические 5-НТ1А-рецеп-торы, вызвало значительное подавление иммунных реакций. При этом у мышей обеих линий по сравнению с соответствующими контрольными группами 1 и 2 снижалось относительное и абсолютное количество IgM-АОК, а также число РОК (рис. 2).
Активация 5-НТ1А-рецепторов введением 8-OH-DPАТ в дозе 1.0 мг/кг у мышей другой линии — ASC с депрессивноподобным поведением привела к увеличению иммунных реакций, наблюдаемому обычно (в том числе и у мышей линии СВА) при использовании низкой дозы агониста, влияющей на пресинапти-ческие рецепторы данного типа. В этом случае у мышей ASC происходило двукратное повышение относительного (F150 = 8.78, p < 0.05) и еще более выраженное увеличение абсолютного (F150 = 24.67,p < 0.0001) количества IgM-АОК с одновременным нарастанием числа РОК (F149 = 49.85, p < 0.0001) по сравнению с контрольными группами, получавшими растворитель (рис. 2, 3).
900 g 800 S 700
S 600
Ь 500 й 400 te 300 К200 АО100 0
CBA
ASC
35
M
о н 30
<0 25
fl 0 20
ce 15
« К 10
О 5
Р
0
CBA ASC
I
m
К1 1
К2 2
К1 1 К2 2
Рис. 1. Влияние активации пресинаптических 5-НТ1А-рецепторов при введении 8-OH-DPAT в дозе 0.1 мг/кг на иммунный ответ у мышей линий ASC и СВА. К1 — введение растворителя мышам линии СВА, К2 — введение растворителя мышам линии ASC; 1, 2 — 8-OH-DPAT в дозе 0.1 мг/кг за 15 мин до иммунизации. * — p < 0.001 по сравнению с группой К1. Иммунный ответ оценива
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.