научная статья по теме ВЛИЯНИЕ β-АМИЛОИДНОГО ПЕПТИДА НА ФУНКЦИИ ВОЗБУДИМЫХ ТКАНЕЙ: ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ Биология

Текст научной статьи на тему «ВЛИЯНИЕ β-АМИЛОИДНОГО ПЕПТИДА НА ФУНКЦИИ ВОЗБУДИМЫХ ТКАНЕЙ: ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ»

УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2013, том 44, № 1, с. 55-71

УДК: 572.788, 576.33, 616.8-092

ВЛИЯНИЕ в-АМИЛОИДНОГО ПЕПТИДА НА ФУНКЦИИ ВОЗБУДИМЫХ ТКАНЕЙ: ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

© 2013 г. М. А. Мухамедьяров, А. Л. Зефиров

Казанский государственный медицинский университет, Казань

Р-амилоидный пептид (РАП) - продукт протеолитического расщепления широко распространенного трансмембранного белка предшественника амилоида. РАП - физиологический олигопеп-тид, который в пикомолярных концентрациях присутствует в биологических жидкостях и тканях организма здоровых людей. Однако избыточная продукция, полимеризация и накопление РАП в тканях организма (в первую очередь в нервной ткани) лежат в основе патогенеза ряда нейродеге-неративных заболеваний (болезнь Альцгеймера и др.). Хотя наличие нерастворимых отложений фибриллярного РАП в виде сенильных бляшек и является характерным гистопатологическим признаком болезни Альцгеймера, наибольшей нейротоксичностью обладают растворимые олигоме-ры РАП (димеры, тримеры и т.д.). Растворимый РАП вызывает митохондриальную дисфункцию, повышенную продукцию активных форм кислорода в нейронах, дезорганизацию плазматической мембраны клетки, нарушение ионного транспорта через клеточную мембрану, нарушение синап-тической передачи и долговременной синаптической пластичности и т.д. Большое внимание в последнее время привлекают также возможные периферические эффекты РАП, связанные с его токсическим воздействием на возбудимые структуры нервно-мышечного аппарата и сердечно-сосудистой системы. В данной обзорной статье изложены современные представления о процессах продукции и агрегации РАП в организме, клеточно-молекулярных механизмах влияния РАП на физиологические функции возбудимых клеток, роли в патогенезе нейродегенеративных заболеваний (в первую очередь болезни Альцгеймера), а также результаты собственных исследований в данной области.

Ключевые слова: Р-амилоидный пептид, нейродегенеративные заболевания, болезнь Альцгеймера, нейрофизиология, белок предшественник амилоида, окислительный стресс, синаптическая передача, возбудимые структуры.

1. ВВЕДЕНИЕ

Р-амилоидный пептид (РАП) является олиго-пептидом, состоящим из 38-42 аминокислотных остатков, который образуется во внеклеточном пространстве при расщеплении трансмембранного белка предшественника амилоида (БПА) под действием специальных ферментов - Р- и у-секретаз [17, 79]. РАП - физиологический пептид, поскольку обнаруживается в пикомолярных концентрациях в различных биологических жидкостях (ликвор, плазма крови) и тканях здоровых людей [84].

Вместе с тем избыточная продукция и накопление РАП лежат в основе патогенеза болезни Альцгеймера и ряда других нейродегенератив-ных заболеваний. РАП полимеризуется с об-

разованием длинных нерастворимых фибрилл, которые являются ключевым компонентом амилоидных (сенильных) бляшек, формирующихся в мозге у пациентов с болезнью Альцгеймера, а также у трансгенных мышей с генетической моделью этого недуга [17, 79]. РАП также вовлечен в патогенез синдрома Дауна, бокового амиотрофического склероза, деменции с тельцами Леви, миозита с включениями и др. [30, 34, 48, 100].

В течение последних лет установлено, что наибольшей нейротоксичностью обладают растворимые формы РАП (димеры, тримеры и т.д.) в сравнении с нерастворимым РАП [32, 105]. Растворимый РАП вызывает широкий спектр нейротоксических эффектов: митохондриальная дисфункция, дезорганизация плазматической

мембраны клетки, нарушение ионных транспортных систем мембраны, нарушение синаптиче-ской передачи и пластичности и др. [16, 17, 27, 50, 79, 105]. Оказалось, что именно количество растворимого РАП коррелирует с тяжестью когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера [56, 62].

Актуальность исследований метаболизма РАП и его воздействия на функции возбудимых структур связана с высокой распространенностью заболеваний нервной системы. Нейродегенера-тивные заболевания, такие, как болезнь Альц-геймера, болезнь Паркинсона и др., поражают 10-15% пожилого населения России и всего мира (распространенность среди популяции в целом 1-1.5%), что делает их одной из главных медико-социальных проблем современного общества. В настоящее время наблюдается неуклонный рост распространенности данных заболеваний, связанный с увеличением продолжительности жизни населения, воздействием неблагоприятных факторов внешней среды и т.д. К сожалению, до сих пор медицина не располагает эффективными средствами для лечения нейродегенеративных заболеваний. Большинство препаратов могут лишь несколько замедлить течение болезни, но неспособны остановить разрушение нервной системы, ведущее к гибели человека. В связи с этим существует необходимость детального исследования клеточно-молекулярных механизмов патогенеза данных недугов с целью разработки новых, патогенетических подходов к их лечению с использованием новейших достижений биомедицины.

2. ПРОДУКЦИЯ Р-АМИЛОИДНОГО ПЕПТИДА

РАП образуется при расщеплении белка предшественника амилоида (БПА, в английской литературе - APP, amyloid precursor protein) [17, 79]. Ген, кодирующий БПА, находится в 21-й хромосоме и впервые был идентифицирован в 1987 г. БПА является трансмембранным белком, состоящим из большого Ж-концевого внеклеточного домена, Р-амилоидного домена и внутриклеточного С-концевого домена. БПА подвергается посттрансляционной модификации (протеолизу) под действием специальных ферментов из класса металлопротеаз - а-, Р- и у-секретаз (рис. 1). В зависимости от того а- или Р-секретаза инициирует протеолиз, расщепление БПА может протекать по не-амилоидогенному (нейропротекторному) или

амилоидогенному (нейротоксическому) пути соответственно. Как а-, так и ß-секретаза отщепляет от БПА большой внеклеточный фрагмент белка (секретирируемые формы БПА - сБПАа и сБПАß соответственно), при этом места воздействия этих двух ферментов отличаются: а-секретаза разрезает БПА внутри ß-амилоидного домена, препятствуя таким образом образованию ßАП, а ß-секретаза расщепляет БПА на границе между ßАП и внеклеточным доменом. Далее, у-секрета-за завершает протеолиз БПА, осуществляя расщепление связанного с мембраной остатка БПА с образованием фрагмента "p3" (3 кДа) в случае не-амилоидогенного каскада и ßАП (4 кДа) в случае амилоидогенного каскада [17, 79]. Интересно, что два пути протеолиза БПА протекают в различных мембранных микроокружениях: ами-лоидогенный каскад происходит в пределах так называемых липидных плотиков - микродоменов клеточной мембраны, богатых сфинголипидами и холестерином, тогда как не-амилоидогенный каскад протекает вне липидных плотиков [24]. Установлено, что потребление холестерина с пищей повышает отложение ßАП в головном мозге БПА-трансгенных мышей [81]. Процессы расщепления БПА схематично представлены на рис. 1.

ß- и у-секретазы являются перспективными мишенями для терапии болезни Альцгеймера и других ßАП-связанных заболеваний, поскольку, угнетая их активность, можно подавлять протео-лиз БПА по амилоидогенному пути. Установлено, что активность ß-секретазы (другие названия: BACE1 (ß-site Ämyloid precursor protein Cleaving Enzyme 1), Asp-2, мемапсин-2) повышена вдвое в мозге при болезни Альцгеймера, что, возможно, свидетельствует об участии данного фермента в инициировании или ускорении развития болезни [99]. у-Секретаза представляет собой комплекс из четырех белков - пресенелина-1 или -2, ника-стрина, APH-1 и PEN-2. Субъединицы у-секре-тазного комплекса выполняют различные роли: пресенелин-1 или -2 является каталитической субъединицей, никастрин участвует в доставке фрагмента БПА к каталитическому сайту, а APH-1 и PEN-2 обеспечивают стабильность комплекса. у-секретазный комплекс разрезает остаток БПА в позициях 40 и 42 аминокислотной последовательности ß-амилоидного домена, при этом более 90% секретируемого ßАП имеет длину в 40 фАП (1-40), а менее 10% - в 42 аминокислотных остатка фАП(1-42) [95].

ВЛИЯНИЕ В-АМИЛОИДНОГО ПЕПТИДА НА ФУНКЦИИ ВОЗБУДИМЫХ ТКАНЕЙ:. Неамилоидогенный путь Амилоидогенный путь

Белок предшественник __у амилоида \__

Вне липидного плотика

(БПА)

Липидный плотик

Рис. 1. Расщепление белка предшественника амилоида. На рисунке представлены механизмы и пути расщепления белка предшественника амилоида (БПА). Описание в тексте.

3. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ Р-АМИЛОИДНОГО ПЕПТИДА

В последние годы в литературе появились сведения о том, что РАП может выполнять различные физиологические функции в возбудимых тканях [49, 74].

В частности, показано, что мономерная форма РАП - естественный регулятор синаптической передачи и пластичности. Установлено, что вызванная активность гиппокампальных нейронов в срезах мозга повышает продукцию РАП, преимущественно за счет повышения трафика БПА к сайтам Р-секретазы на клеточной мембране. При этом РАП угнетает синаптическую активность, осуществляя, таким образом, отрицательную обратную связь [46]. В отсутствии такого механизма синаптическая активность стала бы избыточной, приводя к эксайтотоксич-ности [74].

Мономерная форма РАП может быть необходима для выживания нейронов и обладать нейропротекторными свойствами. В первичных нейрональных культурах подавление продукции эндогенного РАП путем добавления ингибиторов Р- или у-секретазы либо иммунодеплеции РАП вызывает гибель нейронов [75]. Этот механизм является нейрон-специфичным, поскольку различные не-нейрональные клетки не чувстви-

тельны к такому воздействию. Механизм данного феномена неясен, однако может быть связан с изменениями экспрессии К+-каналов [74]. Кроме того, установлено, что добавление РАП (1-42) в нейрональную культуру усиливает захват глюкозы и метаболизм путем активации индуцируемого гипоксией фактора-1 [28, 94]. Наконец, показано, что синтетические мономеры РАП (1-42) поддерживают выживание развивающихся нейронов в условиях трофической депривации (в отсутствии инсулина) и защищает зрелые нейроны от глу-таматной эксайтотоксичности. Механизм нейро-протекторного действия РАП (1-42) связан с активацией фосфатидилинозитол-3-киназного пути и стимуляцией рецепторов инсулиноподобного фактора роста-1 и/или других

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком