научная статья по теме ВЛИЯНИЕ ЧЕТЫРЕХНЕДЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЛЕВОТИРОКСИНОМ НА ГОРМОНАЛЬНУЮ РЕГУЛЯЦИЮ АДЕНИЛАТЦИКЛАЗЫ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ И ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ТКАНЯХ КРЫС С ОЖИРЕНИЕМ Биология

Текст научной статьи на тему «ВЛИЯНИЕ ЧЕТЫРЕХНЕДЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЛЕВОТИРОКСИНОМ НА ГОРМОНАЛЬНУЮ РЕГУЛЯЦИЮ АДЕНИЛАТЦИКЛАЗЫ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ И ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ТКАНЯХ КРЫС С ОЖИРЕНИЕМ»

УДК 577.17

ВЛИЯНИЕ ЧЕТЫРЕХНЕДЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЛЕВОТИРОКСИНОМ НА ГОРМОНАЛЬНУЮ РЕГУЛЯЦИЮ АДЕНИЛАТЦИКЛАЗЫ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ И ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ТКАНЯХ КРЫС С ОЖИРЕНИЕМ

© 2015 г. К. В. Деркач, Л. А. Кузнецова, О. В. Чистякова, П. А. Игнатьева, А. О. Шпаков*

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, 194223, Санкт-Петербург, просп. Тореза, 44; *электронная почта: alex_shpakov@list.ru Поступила в редакцию 12.03.2015 г.

Снижение функций щитовидной железы (ЩЖ), часто наблюдаемое при ожирении и метаболическом синдроме, приводит к развитию гипотиреоидного состояния и является одной из причин метаболических и функциональных нарушений. Предполагается, что терапия тиреоидными гормонами, нормализующая их уровень в организме, способна предотвратить эти нарушения. Однако исследования влияния такой терапии на метаболические показатели у животных с экспериментальным ожирением немногочисленны, а данные о ее влиянии на активность аденилатциклазной сигнальной системы (АЦСС) отсутствуют. Известно, что нарушения чувствительности АЦСС к гормонам играют ключевую роль в этиологии и патогенезе заболеваний, ассоциированных с метаболическими расстройствами. В представленной работе изучали влияние длительного приема левотироксина на показатели углеводного и липидного обмена, тиреоидный статус, активность АЦСС и ее регуляцию гормонами в головном мозге, миокарде, эпидидимальном жире и ЩЖ самцов крыс с ожирением. Крысы с ожирением, вызванным высокожировой диетой в течение 3 мес., на протяжении 4 недель получали левоти-роксин (перорально, в суточной дозе 20 мкг/кг) (группа ОЖ + ЛТ), в то время как контрольные животные и крысы с ожирением без лечения вместо гормона получали плацебо. Прием левотироксина приводил к восстановлению уровня тиреоидных гормонов, снижению массы тела и жировой ткани, а также уровней триглицеридов, общего и атерогенного холестерина, усилениию утилизации глюкозы. Наряду с этим в мозге, миокарде и эпидидимальном жире восстанавливалась активность АЦСС, нарушенная при ожирении. Левотироксин восстанавливал стимулирующие эффекты серотонина и дофамина в мозге, а также ингибирующие эффекты агонистов серотониновых рецепторов подтипа 1В и дофаминовых рецепторов типа 2 на активность аденилатциклазы (АЦ). В миокарде восстанавливались сниженные при ожирении стимулирующие эффекты Р1/Р2-агонистов и релаксина. Следует, однако, отметить, что в группе ОЖ + ЛТ повышенные в условиях ожирения эффекты р3-агонистов не менялись, что приводило к усилению активирующего влияния Р-агонистов на АЦ и создавало определенные риски для развития сердечно-сосудистой патологии. В эпидидимальном жире наблюдали усиление липолитических эффектов Р-агонистов и ослабление антилиполитического эффекта агони-ста аденозинового рецептора типа 1, М6-циклопентиладенозина, что указывает на усиление липолиза в жировой ткани. Чувствительность АЦ к тиреотропному гормону в ЩЖ в группе ОЖ + ЛТ в условиях избытка тиреоидных гормонов снижалась. Таким образом, лечение левотироксином не только улучшает энергетический обмен и предотвращает дефицит тиреоидных гормонов в условиях экспериментального ожирения, но и восстанавливает гормональную регуляцию АЦСС, что может быть одним из механизмов действия тиреоидных гормонов на функции мозга и периферических тканей в условиях ожирения и других метаболических расстройств, сопровождаемых гипотиреоидными состояниями.

Ключевые слова: левотироксин, ожирение, аденилатциклаза, Р-адренергический агонист, щитовидная железа, серотонин, дофамин, миокард, липидный метаболизм, тиреоидный гормон.

БОТ: 10.7868/80233475515040039

Сокращения: АР — адренергический рецептор, АЦ — аденилатциклаза, АЦСС — аденилатциклазная сигнальная система, ДАР — дофаминовый рецептор, М4Р — меланокортиновый рецептор типа 4, МС — метаболический синдром, МСГ — меланоцитстиму-лирующий гормон, 5-НОТ — 5-нонилокситриптамин, СР — серотониновый рецептор, Х-ЛПВП и Х-ЛПНП — холестерин, связанный с липопротеидами высокой и низкой плотности, ЩЖ — щитовидная железа, BRL-37344 — [4-[[2-(3-хлорофенил)-2-гид-роксиэтил]амино]пропил]уксусной кислоты натриевая соль, CL-316243 — [(2.К)-2-[[(2.К)-2-(3-хлорофенил)-2-гидрокси-этил]амино]пропил]-1,3-бензодиоксол-2,2-дикарбоновой кислоты динатриевая соль, GppNHp — 5'-гуанилилимидодифосфат, Gs- и Gj-белки — гетеротримерные G-белки стимулирующего и ингибирующего типа, HOMA-IR — гомеостатическая модель оценки инсулиновой резистентности (homeostasis model assessment — insulin resistance), 8-OH-DPAT — 8-гидрокси-2-(ди-н-про-пиламино)тетралин, PACAP-38 — гипофизарный полипептид, активирующий аденилатциклазу (pituitary adenylyl cyclase-activat-ing polypeptide-38), Т3 — трийодтиронин, Т4 — тироксин, THIQ — ^[(1.К)-1-[(4-хлорофенил)метил]-2-[4-циклогексил-4-(Ш-1,2,4-триазол-1-илметил)-1-пиперидинил]-2-оксоэтил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоксамид.

ВВЕДЕНИЕ

Тироксин (Т4) — основной гормон, который продуцируется тироцитами щитовидной железы (ЩЖ) и в дальнейшем превращается в активную форму тиреоидных гормонов — трийодтиронин (Т3). Т3, эффекторный гормон гипоталамо-гипофизар-но-тиреоидной оси, взаимодействует с внутриклеточными рецепторами и, таким образом, контролирует экспрессию большого числа генов, играющих ключевую роль в регуляции фундаментальных клеточных процессов [1, 2]. Т3 и его предшественник Т4 контролируют энергетический метаболизм, кальциевый обмен, функции нервной, выделительной, сердечно-сосудистой и опорно-двигательной систем организма. В ЩЖ, печени, почках, гипофизе, мозге Т4 конвертируется в Т3 с помощью 5'-дейоди-наз. В зависимости от типа и локализации 5'-дей-одиназы способны превращать Т4 в неактивные формы тиреоидных гормонов — реверсионный Т3 и дийодтиронины [3]. Изменение концентрации Т4 и биологически активного Т3 по механизму обратной связи регулирует функции гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси — выработку тиро-либерина гипоталамическими нейронами и ти-реотропного гормона (ТТГ) тиреотрофами гипофиза [1].

Левовращающий Т4 (левотироксин) в настоящее время широко применяется при гипотирео-идных состояниях, вызванных недостаточной выработкой Т4 тироцитами, для предупреждения рецидивов узлового зоба и опухолей ЩЖ после их оперативного удаления, совместно с тиреоста-тиками — в терапии диффузного токсического зоба [4]. Т4 применяется также для ускорения обменных процессов при ожирении, метаболическом синдроме (МС) и сахарном диабете типа 2 (СД2), поскольку известно, что при этих метаболических расстройствах нарушаются функции тиреоидной системы. Эти нарушения ведут к снижению уровня тиреоидных гормонов и изменению их соотношения, к повышению уровня ТТГ на фоне сниженного или близкого к норме уровня тиреоидных гормонов, что типично для гипотиреоидных состояний [5—9]. Характер изменений тиреоидного статуса в значительной степени зависит от этиологии и патогенеза метаболических расстройств, их тяжести и продолжительности. Причинами этих изменений могут быть повышение уровня активных форм кислорода, нарушение липидного обмена, инсулино-вая и лептиновая резистентность, характерные для ожирения, МС и СД2. Важно отметить, что дефицит тиреоидных гормонов усиливает инсу-линовую резистентность, усугубляет нарушения энергетического гомеостаза, нарушает микроциркуляцию крови [10, 11]. Этим объясняется тот факт, что прием левотироксина при гипотиреоид-

ных состояниях повышает чувствительность тканей к инсулину, нормализует липидный баланс, улучшает микроциркуляцию крови, предотвращая тем самым развитие деструктивных процессов в тканях и препятствуя развитию в них патологических изменений [12, 13].

Однако молекулярные механизмы терапевтического эффекта левотироксина на функции ЦНС и периферических тканей в условиях метаболических расстройств, сопровождаемых инсули-новой резистентностью и дислипидемией, изучены недостаточно. Отсутствуют данные о влиянии лево-тироксина на функциональную активность чувствительной к гормонам аденилатциклазной сигнальной системы (АЦСС) в условиях ожирения, МС и СД2. Необходимо отметить, что АЦСС опосредует регуляторные эффекты множества гормонов, контролирующих широкий спектр биохимических и физиологических процессов в ЦНС и на периферии. Имеются многочисленные данные о том, что нарушения в АЦСС играют ключевую роль в развитии осложнений при СД2 [14—18]. Вследствие этого восстановление функций АЦСС считается одним из важнейших функциональных тестов, свидетельствующих об эффективности предлагаемого лечения, а также позволяет выявить механизмы и мишени действия лекарственного средства.

Цель нашей работы состояла в изучении влияния длительного приема левотироксина на функциональную активность АЦСС в мозге, миокарде, эпидидимальном жире и ЩЖ самцов крыс с экспериментальным ожирением, а также на такие метаболические показатели, как толерантность к глюкозе, липидный статус и уровень тиреоидных гормонов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В экспериментах использовали пятимесячных самцов крыс породы Ш81аг, которых содержали в стандартных условиях при свободном доступе к пище и воде. Все эксперименты проводили в соответствии с международными требованиями " Европейской конвенции защиты позвоночных животных, которые используются в экспериментальных и других научных целях". Крыс сначала разделили на две группы — контрольную (п = 6), которая получала стандартный рацион, и группу с экспериментальным ожирением (п = 12). Животные этой группы получали свиное сало натощак из расчета 10—12 г в день на кг веса животного. Через 3 мес. группу с экспериментальным ожирением (ОЖ) разделили на группы ОЖ (п = 6) и ОЖ + ЛТ (п = 6). Крысы из группы ОЖ + ЛТ в течение 4 недель получали перорально левотирок-син в суточной дозе 20 мкг/кг, в то время как группы К и ОЖ вместо левотироксина получали плацебо. Через 4 мес. после начала эксперимента

крыс наркотизировали, декапитировали и извлекали ткани мозга, ЩЖ, миокард и эпидидималь-ный жир для выделения плазматических мембран и определения в них активности АЦСС. Для характеристики ожирения и влияния на него левотирокси-на оценивали массу тела и массу накопленного абдоминального

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»