БИОФИЗИКА, 2014, том 59, вып. 2, с. 373-379
БИОФИЗИКА СЛОЖНЫХ СИСТЕМ =
УДК 538.931, 53.01
ВЛИЯНИЕ ДИФФУЗИИ МЕДИАТОРА НА ТРИГГЕРНЫЙ РЕЖИМ РАБОТЫ СИНАПСА
© 2014 г. А.Н. Васильев, А.В. Кулиш
Физический факультет Киевского национального университета им. Тараса Шевченко, 01601, Киев МПС, ул. Владимирская 60, Украина E-mail: vasilev@univ.kiev.ua Поступила в p едакцию 24.04.13 г. Посте победней доpаботки 24.10.13 г.
П pедложена модель активации поcтcинаптичеcкой мембpаны, в котоpой учитывается неодно-pодноcть пpоcтpанcтвенного pаcпpеделения медиатоpа в области cинаптичеcкой щели и нелинейный xаpактеp взаимодействия медиатоpа c pецептоpами поcтcинаптичеcкой мембpаны. На оcнове уpавнений модели pаccчитаны cтационаpное pешение для pаcпpеделения медиатоpа в cинаптичеcкой щели и количество активиpованныx pецептоpов. В pамкаx концепции триг-геpного pежима pаботы cинапcа пpоанализиpована кинетика pеакций активации и деактивации рецепторов. Показано, что процессы активации-деактивации и перераспределения медиатора в щели могут интерпретироваться как последовательные переходы между двумя стационарными состояниями системы. Найдено время характерных переходов между этими состояниями и проанализирована их зависимость от параметров системы (в частности, от ширины синапти-ческой щели).
Ключевые слова: рецепторы, медиатор, синапс, постсинаптическая мембрана.
И сследование пр оцессов передачи нервных импульсов через синапс имеет достаточно давнюю историю [1]. Тем не менее в этом направлении остается ряд открытых проблем, без решения которых формирование целостной картины относительно характер а функционирования нервной системы живых организмов как единого целого представляется крайне проблематичным [2-6]. Среди этих проблем можно выделить следующие:
задачу выявления и моделирования процесса активации везикул пресинаптической мембраны и выделения медиатора в синаптическую щель;
задачу определения характеристик везику-ляр ного цикла, включая механизм р ециклиро -вания везикул;
вопро с о зависимости р ежима секр еции от типа и частоты стимуляции;
вопрос о влиянии на параметры синапти-ческой передачи импульсов геометрических параметров синаптической щели и роли в этом процессе диффузионных эффектов и пр.
Отдельная важная задача - создание моделей, которые могли бы быть использованы для обработки и интерпретации данных физиологических экспериментов, поскольку обычно в таких экспериментах исследуются модифициро -
ванные системы (напр имер, выделенные синапсы, содержащие краситель). В данном случае предметами нашего исследования являются механизм перераспределения медиатора в синап-тической щели и влияние эффектов пространственной неоднородности в этом распределении на процесс активации постсинаптической мембраны. Рассматр иваться будет аксодендритиче-ский химический синапс холинергического типа. Мы пр едполагаем, что в кратком виде схема передачи нервного импульса через синапс со -стоит в следующем:
при стимуляции (подходе нервного импульса к окончанию аксона передающей клетки) из пресинаптической мембраны в синаптическую щель впрыскивается медиатор (ацетилхолин, например);
медиатор перемещается от пресинаптиче-ской мембраны к постсинаптической мембране и перераспределяется в области постсинапти-ческой мембраны через механизм диффузии;
медиатор взаимодействует с рецепторами на постсинаптической мембране, что приводит к деполяризации последней и генерированию потенциала действия в принимающей клетке;
высвобождаемые после взаимодействия с рецепторами медиаторные комплексы выводятся из синаптической щели.
Следует отметить, что данному вопросу и ряду смежных с ним задач посвящена серия публикаций разного характера [7-11]. В частности, ранее была предложена модель, в рамках которой изменение во времени количества активированных рецепторов на постсинаптиче-ской мембране описывается системой кинетических уравнений [12]. Р еакция системы на периодические во времени возбуждения (в виде поступающих на постсинаптическую мембр ану квантов медиатор а) в этой модели объясняется через «переключение» устойчивых стационарных со стояний [12]. Кинетические процессы при этом представляют собой переход системы к новому стационарному состоянию. Даже с учетом некотор ой упрощенности модели (что обусловлено совершенно очевидными и объективными причинами), она позволяет получить ряд оригинальных результатов. В данной работе мы предлагаем ее модифицированный вар иант. Главное и принципиальное отличие предлагаемой нами модели состоит в том, что она является нелокальной. В частности, модель позволяет учесть пространственную неоднородность в распределении медиатора в процессе его взаимодействия с рецепторами на постси-наптической мембране. В данном случае речь идет о качественном усложнении исходной локальной модели, в том числе и на уровне используемого математического аппарата.
Прежде чем приступить к формализации задачи, выделим те основные этапы, которые принимаются в расчет при постр оении модели:
1) конечность размеров синапса и его общая структура (наличие пресинаптической и пост-синаптической мембр аны);
2) неравномерность ра спр еделения медиатора между пресинаптической и постсинаптиче-ской мембранами после того, как медиатор впрыскивается из пресинаптической мембраны;
3) нелинейный характер взаимодействия медиатора в области постсинаптической мембра -ны и р ецепто ров на этой мембр ане.
При этом предполагается, что перемещение медиатора от пресинаптической мембраны к постсинаптической о существляется через меха -низм диффузии, а выведение медиатора после взаимодействия с рецепторами осуществляется достаточно быстр о.
И СХОДНЫЕ УРАВНЕНИЯ МОДЕЛИ
Обозначим через г пространственную координату вдоль синаптической щели в направлении от пресинаптической мембраны к постси-наптической. Начало отсчета выбираем в месте размещения пресинаптической мембраны. Если
ширина щели равна Ь, то координата г может изменяться в пределах от 0 (пресинаптическая мембрана) до Ь (постсинаптическая мембрана). Переменная г будет обозначать время. Функциональная зависимость и(г ,г), согласно нашим обозначениям, определяет концентрацию медиатора в точке г в момент времени г. Через У(г) обозначим плотность распределения активированных рецепторов на постсинаптической мембране в момент вр емени г. Задача состоит в определении, а точнее в анализе зависимостей и(г,г) и У (г) на основе следующей системы дифференциальных уравнений в частных про -изводных:
ди(г,г) = в дЩг ,г)
дг
дг2
йУ (г) йг
= к 1(У0 - У (г )и(г = Ь ,г) - к 2У (г).
(1)
(2)
Уравнение (1) представляет собой классическое уравнение диффузии и описывает про -цесс распространения медиатора в синаптической щели (через О обозначен коэффициент диффузии). Уравнение (2) является кинетическим уравнением для биохимических реакций по активации и деактивации рецепторов на постсинаптической мембране. Это уравнение, с точностью до обозначений, совпадает с соответствующим уравнением исходной локальной модели [12]. Пер вое слагаемое в правой части с феноменологическим коэффициентом к1 описывает реакцию активации свободных рецепторов с медиатором в области постсинаптиче-ской мембраны. Через У0 обозначено общее количество рецепто ров, а концентрация медиатора в области мембраны определяется как значение функции и(г,г) при значении про -странственной координаты г = Ь. Второе слагаемое с феноменологическим коэффициентом к2 в уравнении (2) описывает процесс деактивации активированных рецепторов.
Приведенных выше уравнений недостаточно для решения поставленной задачи, т.е. для однозначного определения зависимостей и(г,г) и У(г). Их необходимо дополнить начальными и граничными условиями. Так, разумно рассмотреть случай, когда в начальный момент все рецепто ры находятся в свободном (не активированном) состоянии, а медиатор в синаптической щели отсутствует. Это дает следующие начальные условия:
У(г=0) = 0,
и (г,г=0) = 0.
(3)
(4)
Граничные условия задаются только для функции и(г,г). Мы при записи граничных условий будем исходить из следующих предпо -ложений: на левой границе (в области преси-наптической мембраны) задан поток медиатора #(?), а поток медиатора в направлении правой границы (постсинаптическая мембрана) про -порционален концентрации медиатора и количеству свободных рецепторов. Это позволяет нам записать следующие соотношения (а и в -феноменологические параметры модели):
dU(z=0,t )
dz
= - aq(t),
dU(z=L ,t ) dz
= - ß(V0 - V (t))U(z=L ,t).
(5)
(6)
П ри этом мы исходили из общепр инятого предположения, что поток вещества пропорционален градиенту его концентрации.
Поскольку предложенная нами модель со -держит достаточно большое количество феноменологических параметров, перед началом расчетов имеет смысл сделать ее безразмерной. Для этого мы выполняем замены вида t ^ t0t, z ^ Lz, V(t) ^ V0V(t), U(z,t) ^ U0U(z,t), оставив для удоб ства старые обозначения. Положив t о = L2/D и Uo = к^к j, а также введя в рассмотрение параметр X = к2L2/D, получаем следующую систему дифференциальных уравнений и дополнительных условий к ним:
dU(zt) d2U(z,t)
(7)
dt
dz2
^ = - V(t))U(z = 1,t ) - V(t )), (8)
V (t=0) = 0, U(z,t=0) = 0, dU(z=0,t )
dz
= - Q(t),
(9) (10) (11)
№ = - У(1 - (12) dz
где коэффициент у = Ьв, а Q(t) = аЬд^)/и0 есть безразмерный поток медиатора через пре-синаптическую мембрану.
Система уравнений (7)-(12) в общем случае достаточно сложна для анализа, а построение
аналитического р ешения пр едставляется маловозможным. Поэтому ограничимся тем, что проанализируем некоторые общие характеристики и свойства системы.
СТАЦИОНАРНЫЕ РЕШЕНИЯ
Особый интерес представляет случай, когда поток медиатора через пресинаптическую мембрану на протяжении определенного интервала времени (например, при 0 < t < Т) есть величина постоянная. Такой процесс может описывать впрыскивание медиатора в щель.
Найдем стационарные решения системы, которые соответствуют случаю Q(t) = сош! = Qs. Параметр Qs полагаем известным. В этом случае следует положить У(г) = сош! = и и = и8 (¿). Задача состоит в опр еделении параметра У5
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.