ФИЗИОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА, 2009, том 35, № 1, с. 26-30
УДК 612.821
ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ВАРИАНТОВ, МОДУЛИРУЮЩИХ АКТИВНОСТЬ ДОФАМИНА, НА ОБРАБОТКУ СЛУХОВОЙ ИНФОРМАЦИИ ГОЛОВНЫМ МОЗГОМ (ПАРАДИГМА Р300)
© 2009 г. И. С. Лебедева, Г. И. Коровайцева, Т. В. Лежейко, В. Г. Каледа, Л. И. Абрамова,
А. Н. Бархатова, В. Е. Голимбет
Научный Центр психического здоровья РАМН, Москва Поступила в редакцию 04.04.2008 г.
Исследовали влияние полиморфизма гена катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) на параметры компонентов слуховых вызванных потенциалов (ВП), зарегистрированных в условиях избирательного внимания у психически здоровых родственников больных эндогенными психозами. Были выявлены меньшие латентные периоды (ЛП) N100 ВП на незначимый стимул, меньшие N100 ВП на значимый стимул, меньшие ЛП N200 и б0льшая амплитуда Р300 у испытуемых с генотипом Met/Met (т.е. с большей активностью дофамина), а также б0льшие ЛП Р200 у носителей генотипа Val/Val. Влияния полиморфизма гена СОМТ на параметры негативности рассогласования (MMN) выявлено не было.
В последние десятилетия началось активное исследование молекулярно-генетических основ когнитивных функций головного мозга, и здесь одним из распространенных подходов стал поиск ассоциаций между отдельными количественными характеристиками (психологическими, нейрофизиологическими, структурными, биохимическими и т.д.), связанными с процессами внимания, мышления, памяти, и полиморфизмом различных генов.
К числу наиболее часто изучаемых показателей относятся полиморфные варианты гена фермента катехол-О-метилтрансферазы (COMT), который участвует в деградации дофамина. В подавляющем числе исследований для анализа используется одно-нуклеотидный полиморфизм, вызывающий замещение аминокислот (валин - метионин) (Val158Met) и приводящий к трехкратному изменению активности фермента, которая выше у носителей аллеля Val. Особый интерес исследователей, однако, вызван тем, что "действие" гена имеет определенную топографическую локализацию, а именно, модуляция концентрации дофамина наблюдается преимущественно в префронтальной коре (обзор [1]).
В целом ряде работ были получены данные о связи генотипа Met/Met (характеризующегося низкой активностью фермента, т.е. более высокой активностью дофамина) с лучшим выполнением когнитивных проб [2-4], в том числе и задач на рабочую память [5, 6], в то время как генотип Val/Val ассоциировался с большим числом ошибок во время выполнения задач на функционирование префронтальной коры [7].
В настоящем исследовании для объективной оценки когнитивных функций применялся метод регистрации слуховых вызванных потенциалов
(ВП) в парадигме oddball, который дает возможность оценить процессы обработки слуховой информации на отдельных, психофизиологически детерминированных этапах [8, 9]. Работы, анализирующие влияние полиморфных вариантов СОМТ на параметры слуховых ВП, известны в литературе. Так, Тцай с соавт. [10] показали, что у носительниц генотипа Met/Met среднее значение латентно-сти Р300 было ниже, чем у женщин с генотипом Val/Val. В другой работе [11] авторы отметили, что амплитуда Р300 во фронтальной области была выше при наличии генотипа Met/Met по сравнению с генотипами, включающими аллель Val В наших более ранних исследованиях [12, 13] также была выявлена большая амплитуда волны Р300 у носителей генотипа Met/Met в выборке непораженных родственников первой степени родства психически больных людей. С другой стороны, есть и негативные данные - проведенный мета-анализ ряда статей не выявил достоверной ассоциации между волной Р300 и данным полиморфизмом СОМТ [14].
Следует сказать, однако, что во всех доступных работах и в наших более ранних исследованиях рассматривалась только волна Р300, как наиболее связанная с процессами избирательного внимания и поддержания рабочей памяти, между тем как другие компоненты слуховых ВП, также ассоциируемые с когнитивными функциями, остались вне поля зрения. В соответствии с упомянутыми выше литературными данными о том, что носители аллеля Met по сравнению с носителями аллеля Val более эффективно выполняют когнитивные тесты, логично предположить, что у них будут регистрироваться "лучшие" показате-
Таблица 1. Демографические характеристики и результаты сравнения подгрупп с различными полиморфными вариантами гена СОМТ
Показатели ГЕНОТИПЫ Результаты межгруннового сравнения
Val/Val (N = 1б) Val/Met (N = 2S) Met/Met (N = 10)
Пол S ж, S м 12 ж,1б м 7 ж, Зм X2 = 2.1, p = 0.З
Средний возраст, лет 40.9 ± 14.0 44.S ± 1З.0 44.7 ± 7.9 F = 0.5, p = 0.б
Примечание. N - число иотытуемых, ж - женщины, м - мужчины.
ли (меньшие латентные периоды (ЛП) и более высокие амплитуды) различных компонентов слуховых ВП, зарегистрированных в парадигме избирательного внимания. Чтобы проверить это предположение, была поставлена задача анализа взаимосвязей между полиморфными вариантами гена СОМТ и особенностями обработки слуховой информации (по данным всех компонентов слуховых ВП в парадигме oddball).
МЕТОДИКА
Учитывая известное из литературы влияние факторов пола и возраста на параметры слуховых ВП, из выборки психически здоровых людей (родственников первой степени родства больных с различными видами эндогенного психоза) были отобраны максимально сходные подгруппы с разными генотипами. Итоговая выборка включала 54 испытуемых, в том числе 27 мужчин и 27 женщин. Дополнительными критериями исключения были тяжелые соматические заболевания и соматические заболевания в стадии обострения, неврологические заболевания, сниженный слух, черепно-мозговые травмы в анамнезе с потерей сознания более 5 минут, леворукость или амбидекстрия.
Демографические характеристики выделенных подгрупп приведены в табл. 1.
Регистрация слуховых вызванных потенциалов проводилась в стандартной парадигме oddball с вероятностью предъявления целевого стимула (тон, частота 2 кГц, интенсивность 60 дБ) - 0.2 и нецелевого стимула (тон, частота 1 кГц, интенсивность 60 дБ) - 0.8. Испытуемые должны были реагировать только на целевые стимулы нажатием кнопки. Стимулы подавались бинаурально, с частотой раз в две секунды, межстимульный интервал варьировал в диапазоне 20%. ВП регистрировали на системе картирования Brain Atlas (Bio-logic, США) с on-line удалением артефактов (всего в итоговый анализ входило 30 целевых стимулов), эпоха анализа составляла 512 мс, включая 60 мс престимульный интервал. Выделялись пиковые латентности и амплитуды волн N100 (ВП на незначимый стимул) Р200, N100 (ВП на значимый стимул), N200, P300, MMN в 10 отведениях
ЭЭГ (величины амплитуд корректировались относительно престимульного интервала).
Молекулярно-генетическое исследование предусматривало отбор венозной крови больных, выделение ДНК с применением очистки фенолом и хлороформом, и генотипирование с использованием полимеразной цепной реакции. Методики геноти-пирования и регистрации слуховых ВП подробнее описаны в работе [12].
Статистический анализ при сравнении подгрупп с разным генотипом по возрасту и параметрам ВП включал однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) с post-hoc Бонферрони, сопоставление подгрупп по фактору пола проводилось с помощью критерия %2.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При проведении анализа взаимосвязей между нейрофизиологическими характеристиками и полиморфизмом гена СОМТ не были обнаружены значимые межгрупповые различия для показателей волны MMN, в то время как в подгруппе носителей генотипа Val/Val по сравнению с носителями Met/Met наблюдали достоверно большие ЛП волны N100 ВП на незначимые стимулы (F = 3.4, p = 0.04, Post-hoc Бонферрони p = 0.04). Результаты анализа для остальных волн ВП приведены в табл. 2.
Рассматривая данные, полученные в настоящей работе, следует подчеркнуть, что исследования связи между полиморфизмом гена СОМТ и параметрами волн N100 на незначимые и значимые стимулы, волн Р200 и N200 слуховых ВП в парадигме oddball проводились, насколько известно из доступной литературы, впервые.
Были выявлены меньшие ЛП N100 ВП на незначимый стимул, N100, N200 ВП на значимый стимул, и б0льшая амплитуда Р300 у испытуемых с генотипом Met/Met, а также б0льшие ЛП Р200 у носителей генотипа Val/Val.
Учитывая связь волн слуховых ВП с различными этапами обработки слуховой информации [8, 9, 15], можно предположить, что генотип Met/Met определяет более быстрое протекание
ФИЗИОЛОГИЯ ЧEЛOBEKA том З5 < 1 2009
28
ЛЕБЕДЕВА и др.
Таблица 2. Средние и стандартные отклонения (в скобках) и результаты сравнения параметров волн слуховых вызванных потенциалов (ВП) в парадигме oddball в подгруппах испытуемых - носителей различных генотипов (полиморфизм Vall58Met гена СОМТ)
Генотип
COMT COMT COMT Результаты статистического анализа
Val/Val Val/Met Met/Met
N = 16 N = 28 N = 10
Показатель ВП (отведение)
Р200
ЛП Т3, мс 251.6 (38.0) 226.6 (28.8) 227.4 (26.4) F = 3.4, p = 0.04, Post-hoc Bonferroni Val/Val vs Met/Val p = 0.05
ЛП C4, мс 251.9 (37.7) 223.5 (35.2) 227.0 (23.6) F = 3.5, p = 0.04, Post-hoc Bonferroni Val/Val vs Met/Val p = 0.04
ЛП Pz, мс 244.0 (31.7) 215.5 (32.4) 216.4 (33.7) F = 4.1, p = 0.02, Post-hoc Bonferroni Val/Val vs Met/Val p = 0.03
N100 ВП на целевые стимулы
ЛП Cz, мс 125.6 (13.2) 123.4 (18.2) 104.0 (16.4) F = 6.2, p = 0.004, Post-hoc Bonferroni Val/Val vs Met/Met p = 0.006, Met/Val vs Met/Met p = 0.008
ЛП T4, мс 124.3 (17.1) 124.4 (21.9) 104.6 (13.2) F = 4.3, p = 0.02, Post-hoc Bonferroni Val/Val vs Met/Met p = 0.04, Met/Val vs Met/Met p = 0.02
ЛП Р3, мс 125.5 (15.7) 122.4 (15.4) 107.0 (18.4) F = 4.5, p = 0.02, Post-hoc Bonferroni Val/Val vs Met/Met p = 0.02, Met/Val vs Met/Met p = 0.04
ЛП Pz, мс 124.1 (18.1) 119.9 (16.8) 105.2 (17.6) F = 3.9, p = 0.03, Post-hoc Bonferroni Val/Val vs Met/Met p = 0.03
ЛП P4, мс 123.9 (18.4) 120.4 (21.0) 101.8 (16.6) N200* F = 4.4, p = 0.02, Post-hoc Bonferroni Val/Val vs Met/Met p = 0.02, Met/Val vs Met/Met p = 0.004
ЛП С3, мс 234.8 (25.6) 252.6 (26.1) 209.2 (19.7) F = 6.5, p = 0.004, Post-hoc Bonferroni Met/Val vs Met/Met p = 0.04
ЛП Cz, мс 236.3 (25.5) 248.1 (25.4) 203.2 (20.8) F = 6.7, p = 0.003, Post-hoc Bonferroni Va
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.