ВЛИЯНИЕ ИММУННОГО ГОМЕОСТАЗА НА ТЕЧЕНИЕ МЕЛАНОМЫ КОЖИ И РАКА ПОЧКИ
Мельников Д.Ю.1, Пушина И. В.2, Корзоватых Е.А.1, Ширшова В. В.1, Волобуев А. П.3
1ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, кафедра онкологии и медицинской радиологии; 2Онкологическое отделение клиники «Здоровье 365»;3Онкологическое отделение ГБ № 6, Екатеринбург, Россия
В работе представлен анализ параметров иммунного гомеостаза (ИГ) в двух имму-нологически зависимых формах злокачественных опухолей - меланомы кожи и светло-клеточного рака почки. Агрессивность проявлений этих заболеваний зависит от стадии и системного иммунологического ответа организма. В работе представлены отличия дезорганизации ИГ в группах ранних (п=10) и метастатических (п=8) проявлений болезни. Критерии дезорганизации ИГ для рака почки доказаны параметрами количества грануло-цитов и натуральных киллеров (р<0.05). Разнообразие реактивности «Кр» типичной для генерализации меланомы кожи связана с активностью «Кр-TNF», а генерализации рака почки с увеличением диапазона активности «Кр-Ил-2» и «Кр-Иф-у» (р=0.02).
Ключевые слова: меланома кожи, рак почки (РП), иммунный гомеостаз (ИГ)
Локо-региональная операбельная меланома кожи (МК) с «латентным» поражением лимфатических узлов и локальный рак почки (РП) это опухоли с низкими показателями 5-летней выживаемости, резистентные к традиционной химиотерапии и лучевому лечению [4]. Стандарты ESMO и NCCN рекомендуют для них обязательное назначение адьювантной неспецифической иммунотерапии [4]. Для оказания иммунологического воздействия на организм необходимо знать глубину дезорганизации иммунного гомеостаза (ИГ). В предыдущих наших публикациях были отмечены нарушения ИГ, типичные для генерализации меланомы кожи, биологической агрессивности тринегативного рака молочной железы и рака толстой кишки [2, 10].
Целью настоящей работы послужила необходимость улучшить эффективность назначения адьювантной иммунотерапии, поскольку на практике часто нет тождества между локальным проявлением онкологического процесса и системным иммунологическим ответом со стороны организма, и в целом, расширить знания об агрессивном проявлении меланомы и рака почки с точки зрения дезорганизации иммунологического гомеостаза (ИГ) [2].
Исследование проведено на базе кафедры Онкологии и медицинской радиологии УГМУ
в период 2010-2014 годов с включением 18 пациентов (9 мужчин и 9 женщин), в возрасте от 41 до 72 лет. Стадирование и гистологическое подтверждение диагноза МК и светлоклеточ-ного РП проведено в соответствии с системой стадирования AJCC, опубликованной ESMO в 2010 г. В первую группу сравнения с локо-региональной (ЛР) МК стадии рТ 1-3bN1-3M0 вошло 6 пациентов и 4 пациента с локальным РП (стадия рТ 1а-2а без прорастания капсулы). Вторую группу сравнения сформировали неоперабельные пациенты с генерализованной (Г) МК TxNxM1 (n=4) и метастатическим (М) РП n=4 (M1 легкое, мягкие ткани, ложе). ИГ оценивался через 3 месяца после радикального оперативного лечения, или через 1 месяц после подтверждения неоперабельного процесса и выбора паллиативного лечения. Элементами исследования ИГ послужили показатели гемограммы: лейкоциты, лимфоциты, гранулоциты, тромбоциты, гемоглобин; собственно иммуно-граммы - CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD20; и цитокинограммы - провоспалительные цито-кины (TNF, IL-2, IFNy). Диапазон реакций про-воспалительных цитокинов коэффициентом «Кр» рассчитывался по формуле (Кр=nCD3+ст/ nCD3+OT) для субпопуляций CD3+, синтезирующих TNF, IL-2, Иф-у спонтанно и стимулировано в тест-системах с математической
статистической достоверностью 1 р и 95% доверительного интервала (ДИ) [2, 9, 10]. Результаты и обсуждение В табл. 1 представлены средние величины и 95% доверительный интервал (ДИ) параметров гемограмм и иммунограмм в исследуемых группах локо-региональной МК и локальном РП.
В табл. 2 представлены средние величины и 95% доверительный интервал (ДИ) параметров иммунного гомеостаза в группах генерализованных МК и РП.
Показатели гемограмм в группах локо-региональной МК и ГМ, а также в группах ЛРП и МРП по абсолютным величинам имеют тенденцию к повышению количества гра-нулоцитов. Очевидно, что увеличение грану-лоцитов почти в 2 раза для метастатических пациентов является фактором, определяющим распространенность РП, типичным для генерализации. Параметры собственно им-мунограмм локальных проявлений заболева-
ний практически не менялись. Сравнивая ИГ генерализованных проявлений болезни, можно отметить снижение CD 16 клеток к фазе генерализованной меланомы и их полного истощения со стороны пациентов раком почки (р.005), что говорит об абсолютно разных направлениях иммунологической защиты распространенных заболеваний.
Сравнение величин активности цитокинов показывает, что при ЛМК и ЛРП различия количества CD3+, спонтанно синтезирующих TNF, IL-2 и IFNy, достоверны (р.003), так же как и их диапазон активности по «Кр» каждого цитокина (р.001). Процесс генерализации МК связан с повышением активности «Кр-TNF», а чрезмерное увеличение диапазона активности «Кр» IL-2 и IFNy связывается с генерализацией РП (р.02).
Выводы. ИГ локо-региональной МК и ЛРП, а также ГМК и МРП имеет контрастные различия в дезорганизации системы защиты. Процесс переключения реактивности провос-
Таблица 1. Сравнение показателей ИГ у пациентов ЛР меланомой и локальном РП
Параметр/Ед ЛР МК /п=6/ 95% ДИ ЛРП /п=4/ 95% ДИ
Гемограмма и иммунограмма
Лей-т/ 109л 6,0± 1,5 4,5-7,5 5,8± 1,7 3,8-7,8
Лим-т/ 109л 2,0±0,5 1,5-2,5 1,9±0,4 1,4-2,3
Гранул-т/ 109л 3,5± 1,2 2,4-4,8 3,4± 1,5 1,7-5,1
Гемог-н/ Г/л 133,7±9,6 124,1-143,3 129±13,9 113-145
Тромб-т/ 109л 260,8±52,3 208,5-313,1 240±52,8 179-300
Эритр-т/ 1012л 4,5±0,3 4,2-4,7 4,4±0,4 3,9-4,9
CD3/10^ 1,6±0,6 1,02-2,17 1,4±0,2 1,0-1,7
CD4/10^ 0,88±0,21 0,66-1,09 0,8±0,1 0,67-1,0
CD8/10^ 0,66±0,47 0,19-1,13 0,5±0,2 0,18-0,75
CD16/10^ 0,19±0,08** 0,10-0,27 0,32±0,09 0,18-0,44
CD20/10^ 0,19±0,1 0,07-0,31 0,3±0,16 0,07-0,5
Цитокинограмма и «Кр» цитокинов
TNF% СП 0,2±0,07* 0,11-0,28 0,44±0,1* 0,31-0,57
«Кр» TNF 299,6±127,3* 153,3-446,0 85,9±48,4* 30,3-141,7
IL-2% СП 0,26±0,08 0,16-0,36 0,5±0,3 0,15-0,84
«Кр»IL2 151,2±17,5* 131,4-171,6 53,5±41,1* 6,5-100,6
0,18±0,04 0,13-0,23 0,14±0,05 0,07-0,2
«Кр» IFNy 163,3±92,1 57,5-269,1 96,8±119,2 40,2-233,8
Примечание: *р - статистическая достоверность < 0,05. ** р - статистическая достоверность > 0,05 и < 0,09 (тенденция).
Таблица 2. Сравнение параметров ИГ генерализованной меланомы и метастатическим РП
Параметр/Ед ГМК/П=4/ 95% ДИ МРП/П=4/ 95% ДИ
Лей-т/ 109л 7,6±1,6 5,4-9,8 8,6±0,9 7,2-9,9
Лим-т/ 109л 2,4±0,98 1,01-3,73 1,8±0,48 1,2-2,6
Гранул-т/ 109л 4,8±0,6** 3,94-5,63 6,1±1,03** 4,6-7,5
Гемог-н/ Г/л 125,2±29,9 83,7-166,9 130,5±25,5 95,1-165,9
Тромб-т/ 109л 324,5±107,0 175,9-473,1 394,3±158,8 173,8-614,7
Эритр-т/ 1012л 4,4±0,9 3,1-5,6 4,8± 0,3 4,4-5,2
CD3/10^ 1,9±0,85 0,8-3,16 1,3±0,3 0,86-1,8
CD4/10^ 1,1±0,5 0,43-1,8 0,7±0,1 0,56-0,9
CD8/10^ 0,85±0,42 0,26-1,44 0,5±0,4 0,03-1,02
CD16/10^ 2,72±2,1* -0,12-5,6 0,29±0,14* -0,11-0,48
CD20/10^ 0,12±0,09 -0,008-0,24 0,18±0,01 0,16-0,19
Цитокинограмма и «Кр» цитокинов
TNF% СП 0,8±1,3 -0,9 - +2,6 1,0±1,4 -1,04 - +3,04
«Кр»TNF 1576,9±3022,8 -2619,4 - +5773,4 109,6±119,2 -55,9 - +275,1
IL-2% СП 0,7±0,8 -0,5 - +1,8 0,1±0,08 -0,01 - +0,21
«Кр»IL2 54,6±58,9 -27,2 - +136,4 10177±20148 -17793 - +38147,9
Иф-у% СП 0,3±0,32* -0,16 - +0,76 0,05±0,06** -0,02 - +0,12
«Кр» ИФ-у 149,4±171,4 -88,5 - +387,3 8662,7±10067,3 -5312,9 - +22638,5
Примечание: *р - статистическая достоверность < 0,05. ** р - статистическая достоверность > 0,05 и < 0,09 (тенденция).
палительных цитокинов является основополагающим в метастатическом преобладании заболевания.
Цитокиновая терапия интерферонами или интерлейкином-2, используемая на практике, должна назначаться сугубо по показаниям, в соответствии с фазой развития меланомы или рака почки. Для РП терапия интерфероном носит заместительный и постоянный характер, предотвращая истощение реакции воспаления, свойственной для IFNy. Изменения количества гранулоцитов в гемограмме и CD16 в ИГ является важным критерием оценки агрессивности течения РП. Все изложенные результаты согласуются с данными, представленными на первой клинико-иммунологической конференции по онкологии в Европе в 2014 г. [5, 8, 11].
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Atkins M. B., Regan M., McDermott D. Clin. Cancer
Res. 2004, 10, (18 Pt 2), 6342S-6346S.
2. Melnikov D. Yu., Pushina I. V., Malyshev V. A., et al. EJSO Special issue 9, Vol. 38.-16th Congress of the ESSO, Abstract 312, 2012.- P. 830-831.
3. European Network of Cancer Registries. Eurocim version 4.0. European incidence database V2.3, 730 entity dictionary (2001), Lyon, 2001.
4. Herdrich K., Weinberger H., Selected Schedules in the Therapy of Malignant Tumors, 16-th Edition. 2011. PP.532.
5. Kohrt H., Concepts in Immuno-oncology: Understanding the Key Players Medscape Education Oncology. 2014.
6. Kovacs G, Akhtar M, Beckwith BJ et al. J Pathol 1997; 183 (2):131-133.
7. Linehan W. M., Zbar B. Cancer Cell. 2004. Vol.6. P.223-228.
8. Mary L. Disis, Tumor Immunity: Exploring the Role of a Checkpoint. From Medscape Education Oncology. 2014.
9. Van Herpen C. M., De Mulder P. H. Rev. Oncol. Hematol. 2002. Vol. 41. P. 327-334.
10. Melnikov D. Yu., Pushina I. V., Malyshev V.A, at al. EJSO Special issue 9, Vol. 38. 16th Congress of the ESSO, Abstract 446, Spain, 2012. P.862.
11. Pardoll D. M. Nature Reviews Cancer 2012 (4): 252-264.
INFLUENCE OF IMMUNE HOMEOSTASIS ON THE STREAM MELANOMA AND KIDNEY CANCER
Melnikov D. Yu.1, Pushina I. V.2, Korzovatih E. A.1, Shirshova V. V.1, Volobuev A. P.3
'Department of oncology and medical radiology of Ural State Medical University, Yekaterinburg, Russia;
2Department of oncology Hospital «Zdorovo 365»; 3Department of oncology Hospital N 6,
Yekaterinburg, Russia
The investigation gives analysis of immune homeostasis (IH) in two immunologically dependent forms of cancer - melanoma and clear cell kidney cancer. An ag
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.