научная статья по теме ВЛИЯНИЕ МАСШТАБНЫХ ФАКТОРОВ НА КИНЕТИКУ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА ИЗ ПЛЕНОЧНЫХ СИСТЕМ НА ОСНОВЕ ПОЛИГИДРОКСИБУТИРАТА Химия

Текст научной статьи на тему «ВЛИЯНИЕ МАСШТАБНЫХ ФАКТОРОВ НА КИНЕТИКУ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА ИЗ ПЛЕНОЧНЫХ СИСТЕМ НА ОСНОВЕ ПОЛИГИДРОКСИБУТИРАТА»

ХИМИЧЕСКАЯ ФИЗИКА БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

УДК 541.64:539.2:537.5

ВЛИЯНИЕ МАСШТАБНЫХ ФАКТОРОВ НА КИНЕТИКУ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА ИЗ ПЛЕНОЧНЫХ СИСТЕМ НА ОСНОВЕ ПОЛИГИДРОКСИБУТИРАТА

© 2015 г. А. А. Ольхов1, 2 *, Р. Ю. Косенко2, В. С. Маркин2, М. А. Гольдштрах2, А. Л. Иорданский2

1Российский экономический университет им. Г.В. Плеханова, Москва 2Институт химической физики им. Н.Н. Семенова Российской академии наук, Москва

E-mail: aolkhov72@yandex.ru Поступила в редакцию 10.04.2015

В настоящей работе была исследована кинетика высвобождения лекарственных веществ из пленочных систем на основе полигидроксибутирата в зависимости от масштабных факторов: молекулярной массы полимера и толщины пленки, а также были выявлены изменения структуры пленок в процессе гидролитической деструкции в биологических средах. Установлено, что с ростом молекулярной массы и толщины пленочных матриц высвобождение лекарственного вещества замедляется.

Ключевые слова: полигидроксибутират, дипиридамол, контролируемое высвобождение, диффузия, гидролитическая деструкция, молекулярная масса, толщина пленки.

Б01: 10.7868/80207401X15090101

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время отмечается значительный рост научных исследований полимерных терапевтических систем на основе бактериального поли-3-гидроксибутирата (ПГБ) [1—3]. Этот полимер обладает уникальным сочетанием таких свойств, как быстрое биоразложение, полная биосовместимость, тромборезистентность, гипо-аллергенность и др. В связи с этим ПГБ начинает широко применяться в качестве полимерных им-плантатов [4, 5], двух- и трехмерных матриц для выращивания клеточного материала [6], микро- и наночастиц для адресной доставки лекарственных веществ (см., например, [7]). Поэтому необходимо изучить механизмы биодеградации и гидролитической деструкции ПГБ.

Помимо вышеназванного, изучение деструктивных процессов ПГБ является необходимым этапом его эффективного использования в качестве новых биодеградируемых упаковочных материалов, способных быстро усваиваться в окружающей среде [8, 9]. Хорошо известно, что разложение полимера в среде организма или в ландшафтных условиях может протекать преимущественно по механизму ферментативного гидролиза или путем гидролитической деструкции, а иногда разрушение ПГБ происходит при сочетании обоих процессов [2, 3, 10].

В отличие от полигликолидов, полилактидов и их сополимеров, ПГБ рассматривается, скорее, как умеренно резистентный материал по отношению к деструкции in vitro или биодеградации в живом организме. Сроки его эксплуатации могут существенно варьироваться в зависимости от химической природы биополимера (например, благодаря появлению в цепи сополимеров оксивале-риата или оксиоктаноата), степени кристалличности, морфологии, молекулярной массы, соотношения стереоизомеров и др. [11, 12]. В зависимости от целей биомедицинского применения полуфабрикаты и изделия на основе ПГБ могут быть различных типов: пленки и пластины [13—15], изделия цилиндрической формы [16], монофиламентные нити [17, 18], микросферы [19] и др.

Достоинством рассматриваемого биополимера является его термопластичность, т.е. возможность переработки из расплава (например, экструзион-ным методом), и удовлетворительная растворимость в ряде органических растворителей, что позволяет получать изделия на его основе из раствора (например, мокрым формованием) [20, 21]. Однако подобное различие технологий может привести не только к многообразию морфологий в объеме образца, но и к его пористости, а также к изменению строения поверхности [14]. Поэтому материалы на основе ПГБ, полученные из раствора или

4

49

G, %

12

[П] = 7.7 • 10-5 Ж,

0.82 W ,

молекулярной массой 504.53 г/моль. Структурная формула дипиридамола:

N N N

1 ^Т II Js^N

OH

OH

N

Л X

N N N

15 20

Время, сут

Рис. 1. Кинетические кривые высвобождения дипиридамола из пленок ПГБ различной молекулярной массы: 300 (1), 460 (2), 820 (3) кДа (толщина пленок — 20 мкм, концентрация ДПД — 3%); — количество высвободившегося ДПД.

расплава, различаются по своим транспортным характеристикам и, следовательно, могут иметь разные времена биодеградации.

В настоящей работе была исследована кинетика высвобождения лекарственного вещества (ЛВ) — дипиридамола из пленочных систем на основе полигидроксибутирата в зависимости от масштабных факторов (молекулярной массы полимера и толщины пленки), а также было изучено изменение структуры пленок в процессе гидролитической деструкции в биологических средах.

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе использовали ПГБ марки "Вюшег" (Германия) с молекулярными массами 300, 460 и 820 кДа. Растворимость исходного порошка полимера в хлороформе после длительного кипячения составляла примерно 0.01 г/мл. Горячий раствор фильтровали с помощью стеклянного фильтра Шотта и молекулярную массу ПГБ в фильтрате, М^г определяли методом капиллярной вискозиметрии с помощью вискозиметра Уббелоде, используя уравнение

HO^v

OH

Основные характеристики ПГБ: плотность — 1.23—1.25 г/см3, температура плавления — 175— 178°С, температура стеклования — 9—12°С, степень кристалличности — 70—75% (метод определения — рентгеновская дифракция). Структурная формула ПГБ:

H,

O

O CH

ААД

OH

где [п] — характеристическая вязкость раствора полимера в хлороформе.

В качестве лекарственного вещества было использовано антиагрегационное и антиадгезивное средство дипиридамол (ДПД) — (2,2',2",2"'-[(4,8-ди-1-пиперидинилпиримидо[5,4-ё]пиримидин-2,6-диил)динитрило]тетракис[этанол]) марки "х. ч.") с

Матрицы ПГБ, содержащие дипиридамол, готовили следующим образом:

1. Навеску порошка ПГБ заливали 50 мл диок-сана и кипятили с обратным холодильником до получения однородной массы. Полученный раствор выливали в чашку Петри и сушили при комнатной температуре до постоянного веса.

2. Навеску полученной массы полимера растворяли в хлороформе, куда добавляли раствор дипиридамола, и далее методом полива получали пленочные матрицы различной толщины. Содержание дипиридамола в ПГБ составляло 3.0 и 10.0 вес. %.

Для изучения кинетики высвобождения лекарственного вещества образец погружали в ячейку с дистиллированной водой и спектрофо-тометрически следили за изменением концентрации дипиридамола с помощью УФ-спектрофотометра Beckman DU-65. Морфологию пленок изучали методами оптической микроскопии в проходящем поляризованном свете и в отраженном свете с помощью оптического микроскопа МДП-1 (Россия). Исследование образцов методом ДСК проводили на приборе DSC 204 F1 фирмы "Netzsch" в инертной среде аргона со скоростью нагрева 10°С/мин. Среднестатистическая ошибка измерения тепловых эффектов составляла ~2%.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование зависимости кинетики высвобождения от молекулярной массы ПГБ проводили на пленочных матрицах ПГБ с молекулярными массами 300, 460 и 820 кДа. На рис. 1 представлены

кинетические кривые высвобождения ДПД из пленок одинаковой толщины, содержащих 3% ЛВ, в зависимости от молекулярной массы ПГБ. Видно, что молекулярная масса полимера оказывает существенное влияние на диффузионное выделение ДПД.

На основании представленных на рис. 1 данных можно заключить, что в полимерных лекарственных системах на основе ПГБ с ростом молекулярной массы полимера высвобождение ЛВ замедляется. При этом на кинетических кривых можно обнаружить два характерных участка — с высокой начальной скоростью и низкой скоростью высвобождения ДПД. Быстрое выделение ДПД связано, по-видимому, с его высвобождением из аморфизованного слоя ПГБ, который формируется при контакте макромолекул в процессе формирования пленки на границах полимер-воздух и полимер-стекло. Известно, что кристаллизация на поверхности раздела фаз затруднена [22].

Из рис. 1 также видно, что с ростом молекулярной массы (ММ) полимера, скорость выделения ДПД на начальном этапе падает. Это можно связать с некоторым уменьшением степени кристалличности пленок ПГБ с ростом молекулярной массы. У пленок с ММ = 300 кДа степень кристалличности составляла 72%, с ММ = 460 кДа — 75% и с ММ = 820 кДа — 78%. Такая зависимость связана с увеличением влияния концевых групп ПГБ на процессы кристаллизации при уменьшении ММ полимера.

Второй участок на кривых высвобождения связан с длительным выделением ДПД из объема пленочных матриц, которое зависит от надмолекулярной структуры пленки (степени кристалличности, размера кристаллитов) и от степени сегментарной подвижности макромолекул в межкристаллических (аморфных) областях полимера, в которых и сосредоточено ЛВ. Причем, чем выше ММ, тем ниже скорость высвобождения ЛВ (кинетические кривые характеризуются низкими значениями тангенса угла наклона). Это, несомненно, связано с увеличением диффузионного пути молекул ЛВ в объеме пленки при росте степени кристалличности.

Как видно из рис. 2, пленочные матрицы ПГБ характеризуются высокой кристалличностью и размерами кристаллитов примерно от 10 до 100 мкм. Данные получены с помощью оптической микроскопии в поляризованном свете. На изображении четко видны мелкие и крупные кристаллиты, образующие в поляризованном свете так называемые "мальтийские кресты".

Полученные результаты находятся в хорошем соответствии с аналогичными данными по высвобождению ЛВ из матриц на основе полилакти-дов и их сополимеров с полигликолидами, для которых также наблюдалось увеличение скорости

Рис. 2. Оптическая фотография пленочной матрицы ПГБ, сделанная в поляризованном свете (увеличена в 500 раз).

высвобождения при уменьшении молекулярной массы полимера [23]. Однако из ПГБ-матриц высвобождение протекает несколько медленнее. По-видимому, более четкая зависимость скорости высвобождения от ММ полимеров молочной кислоты по сравнению с ПГБ обусловлена тем, что последний более устойчив к гидролитической деструкции. Ко всему прочему, на зависимость скорости высвобождения ЛВ от ММ полимера влияют концевые группы ПГБ путем взаимодействия с мобильными молекулами ЛВ, что замедляет их диффузию и одновременно разрыхляет структуру ПГБ, т.е. мешает образованию совершенной структуры биополимера [24]. Таким образом, варьирование молекулярной массы биополимера при

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Химия»