660
Иммунофармакология
ВЛИЯНИЕ МИФЕПРИСТОНА НА ЭКСПРЕССИЮ ГЕНОВ РЕЦЕПТОРОВ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ
В МОНОНУКЛЕАРНЫХ КЛЕТКАХ КРОВИ ПАЦИЕНТОК
С МИОМОЙ МАТКИ
Бехбудова Л. Х., Карева Е. Н.
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика П. В. Сергеева, Москва, Россия
С целью повышения эффективности гормональной терапии миомы матки проведено исследование молекулярных механизмов действии мифепристона. Изучали уровень экспрессии генов рецепторов эстрадиола, прогестерона, андрогенов и глюкокортикоидов в мононуклеарных клетках крови пациенток с миомой матки методом RT-PCR до и после терапии мифепристоном. Антигестаген вызывает снижение экспрессии генов рецепторов прогестерона (PR-A) в МНФК, что является потенциальным механизмом антипролифера-тивного действия мифепристона в терапии миомы матки.
Ключевые слова: мифепристон, миома матки, рецепторы половых стероидов в МНФК, гормональная терапия миомы матки
Миома матки (лейомиома, ЛММ) является самой распространенной опухолью женских половых органов. Частота встречаемости ЛММ у взрослых варьирует от 5,4 до 77% [1]. Современные представления о патогенезе миомы матки сводятся к тому, что это гормон зависимая опухоль [2]. Базовыми препаратами патогенетического лечения ЛММ являются препараты с антигормональной активностью. Снизить эффект эндогенных гормонов на ткань - мишень можно несколькими способами. Центральная блокада секреции гонадорелина однако, их применение сопровождается тяжелым постка-страционным синдромом и нарушением, репродуктивной функции женщины. Блокада гормональных сигналов эстрогена осуществляется с помощью антиэстрогенов (прямое действие) и прогестинов (косвенный эффект).
В последнее время для лечения ЛММ широко используют ангитестагены (мифепристон, азоприснил) [3]. Из всего спектра медикаментозных средств антигестагены отличаются лучшим профилем безопасности. Однако, их применение не демонстрирует 100% терапевтическое действие. Резервом повышения эффективности применения антигестагенов является изучение молекулярных механизмов их терапевтического действия.
В качестве объекта исследования нами выбраны мононуклеарные клетки перифериче-
ской крови (МНФК), которые в последнее время с успехом используются для мониторинга лечения гормонозависимых заболеваний репродуктивной системы женщин [4]. МНФК экспрессируют практически все рецепторы половых стероидных гормонов, что подтверждает эндокринный контроль иммунокомпетент-ных клеток. Учитывая наличие механизмов ауто- и гетеротропной регуляции стероидными гормонами собственных рецепторов логично было предположить изменение стероидно-рецепторного - транскриптома МНФК на фоне антигестагенной терапии.
Цель нашей работы изучить влияние мифе-пристона на экспрессию генов рецепторов стероидных гормонов в мононуклеарных клетках крови пациенток с миомой матки.
В исследовании использовали кровь из локтевой вены 29 пациенток в возрасте от 18 до 45 лет с миомой матки до 12 недель беременности (интерстициальная или интерстициально-субсерозная) с размером наибольшего миома-тозного узла до 6 см и отсутствием признаков дистрофических нарушений миоматозных узлов, кровь получали до и после шестимесячного лечения мифепристоном. МНФК выделяли в градиенте плотности фиколла (плотность - 1,077, ПанЭко). Уровень экспрессии генов рецепторов эстрадиола, прогестерона, андрогенов и глюкокортикоидов в МНФК
Тематический выпуск «Российский научный форум на Урале»
661
изучали при помощи метода RT-PCR. Уровень мРНК выражали в условных единицах = 0,5МеКа (у.е.) Статистическую обработку осуществляли при помощи программы "вгарЬРаёР^т 5" с использованием непараметрических методов.
Уровень экспрессии генов рецепторов эстра-диола (mER), прогестерона (PR-A), андроге-нов и глюкокортикоидов в МНФК до терапии мифепристоном составил 0.179 ± 0.134 у.е., 0.526 ± 0.429 у.е., 0.093 ± 0.045 у.е., 0.017 ± 0.005 у.е. соответственно. После окончания лечения ми-фепристоном количество мРНК генов рецепторов эстрадиола (mER), прогестерона (PR-A), андрогенов и глюкокортикоидов в МНФК изменилось следующим образом: 6,047 ± 6.002 у.е., 0.019 + 0.009 у.е., 0,016 ± 0,249 у.е., 0.069 ± 0.054 у.е. После шестимесячного курса терапии мифепристоном пациенток с миомой матки до 12 недель беременности экспрессия генов рецепторов PR-A достоверно уменьшилась (Р=0,007). В зависимости от клеточно-тканевого контекста мифепристон оказывает агонистическое или антагонистическое действие, поэтому его и такие препараты как азаприснил и улипристал объединяют в группу модуляторов рецепторов прогестерона. В данной системе мифепристон проявляет агонистический эффект, снижая экспрессию рецептора PR-A в клетке-мишени.
Известно, что моноциты и макрофаги, входящие в состав МНФК, выполняют фагоцитарную защиту организма против внешних агрессивных факторов. Моноциты и макрофаги участвуют не только в иммунном и воспалительном ответе организма, но и необходимы для усиления регенерации тканей, в противоопухолевой защите, регуляции ге-мопоэза, фагоцитозе старых и поврежденных
клеток. Они секретируют различные цитоки-ны и факторы роста.
Прогестерон рецептор - опосредованно оказывает тормозящее действие на функции макрофагов, например, угнетая выработку оксида азота, ФНО-альфа, TLR4 и TLR9-индуцированную выработку IL-6, экспрессию TLR4, FcyR и активацию NF-kappaB [5]. Уменьшение экспрессии PR-A снимает тормозной эффект прогестерона на иммунокомпетент-ные клетки. Указанная трансдукция сигнала может являться одним из механизмов анти-пролиферативного действия мифепристона в терапии миомы матки.
Антигестаген вызывает снижение экспрессии генов рецепторов прогестерона (PR-A) в МНФК, что является потенциальным механизмом антипролиферативного действия ми-фепристона в терапии миомы матки.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Краснопольский В. И. Репродуктивные проблемы оперированной матки. Москва 2005
2. Карева Е. Н., Гаспарян Н. Д., Наполов Ю. К., Лейо-миома матки. Патобиоз и фармакотерапия. Пульс, Москва 2013, 290-293.
3. Самойлова Т. Е., Гус А. И., Аль-Сейкал Т. С. Применение мифепристона в лечении лейомиомы матки. Тезисы второго Российского Конгресса по менопаузе и гинекологической эндокринологии, 2004
4. Патент на изобретение № 2312354 «Способ диагностики эстроген- и прогестеронзависимой патологии гениталий» Карева Е. Н., Гаспарян Н. Д., от 10 декабря 2007 г
5. Tait A. S., Butts C. L., Sternberg E. M. The role of glucocorticoids and progestins in inflammatory, autoimmune, and infectious disease. J LeukocBiol. 2008 Oct; 84 (4):924-931.
MIFEPRISTONE'S EFFECT ON SEX STEROID HORMONE RECEPTORS GENE EXPRESSION IN BLOOD MONONUCLEAR CELLS OF PATIENTS
WITH UTERINE LEIOMYOMA
Bekhbudova L., Kareva E.
Pirogov Russian National Research Medical University, Molecular Pharmacology and Radiobiology Department, Moscow, Russia
This research is devoted to a mifepristone's molecular mechanism in blood mononuclear cells of patients with uterine leiomyoma. Level of progesterone, androgens and glucocorticoids receptors genes expression in blood mononuclear cells era explored by RT-PCR, before and after treatment with mifepristone.After treatment progesterone receptor (PR-A) gene expression in blood mononuclear cells is decreased. It is a potential mechanism for the anti-proliferative effects of mifepristone in the uterine fibroid's treatment.
Key words: mifepristone, uterine leiomyoma, sex steroid hormone receptors gene expression in blood mononuclear cells, hormone therapy of uterine leiomyoma
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.