УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2012, том 43, № 4, с. 73-93
УДК 616.001.3+616.092.9+612.13
возможная роль диоксидА азота, образующегося
в местах бифуркации сосудов, в процессах их повреждения при геморрагических инсультах и образовании атеросклеротических бляшек
© 2012 г. В. п. реутов1, Е. г. сорокина2, В. н. швалев3, о. В. космачевская4, А. л. крушинский5, В. с. кузенков5, м. м. свинов1, н. с. косицын1
1Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва; 2ГУ Научный Центр Здоровья Детей РАМН, Москва; 3ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития РФ, Москва;
4Институт биохимии им. А.Н. Баха, РАН, Москва, Россия; 5Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова
Согласно современным представлениям образование атеросклеротических бляшек связано с аккумуляцией холестерола в сосудистой стенке. По мнению многих исследователей это происходит вследствие дисбаланса между поступлением холестерола в интиму сосудов вместе с липопроте-идами низкой плотности (ЛПНП) и его выходом с участием липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Изменение ЛПНП (гликозилирование, перекисное окисление липидов, гидролиз фосфо-липидов) и неэффективное высвобождение холестерола из эндотелия сосудистой стенки являются факторами, вызывающими дисбаланс в обмене холестерола.
В настоящей работе предлагается новая концепция механизма начального образования атеросклеротических бляшек, которая может дополнить существующие представления. Согласно этой концепции важную роль в начальной стадии развития атеросклероза играют высокореакционные молекулы диоксида азота (N02), образующиеся при нарушении работы циклов оксида азота и супероксидного анион-радикала. Высказана гипотеза о том, что механизм антирадикальной защиты клеток и организма в целом, прежде всего, заложен в самой циклической организации тех метаболических процессов, которые сопряжены с образованием свободных радикалов. Нарушение этого циклического механизма может явиться одной из причин развития многих заболеваний, связанных с гипоксией/ишемией и воспалительными процессами. В обзоре рассматривается гипотеза о возможности участия N02 и ОН-радикалов, образующихся при нарушениях работы циклов N0 и супероксида, в механизмах повреждения сосудов при геморрагических инсультах и в образовании атеросклеротических бляшек.
Ключевые слова: атеросклеротические бляшки, оксид азота, диоксид азота, геморрагический инсульт, гипоксия, принцип цикличности, циклические процессы, цикл оксида азота, цикл супероксидного анион-радикала.
введение
Согласно имеющимся данным литературы аккумуляция холестерола в сосудистой стенке при атеросклерозе происходит вследствие дисбаланса между поступлением его в интиму сосудов вместе с липопротеидами низкой плотности (ЛПНП) и его выходом вместе с липопротеидами высокой плотности (ЛПВП) [80, 203]. Согласно этим данным изменение ЛПНП (гликозилирование, перекисное окисление липидов, гидролиз фосфолипидов) является одним из факторов, вызывающим дисбаланс в обмене холестерола
[203-206]. Вторым фактором, по мнению многих авторов, является неэффективное высвобождение холестерола из эндотелия сосудистой стенки циркулирующими в крови ЛПВП [80, 204, 205]. В связи с этим, многие исследователи проблемы атеросклероза и практические врачи считают, чтобы добиться частичного уменьшения атеросклеротической бляшки, необходимо снизить содержание общего холестерина до оптимального уровня и повысить уровень ЛПВП в плазме крови [80, 203-206].
Вместе с тем, практически отсутствуют данные о том, что повреждение адренергических нервных
волокон, нарушение образования норадреналина, обладающего антирадикальными и антиоксидант-ными свойствами, в интиме сосудов под влияние диоксида азота (N02), образующегося при нарушении циклов оксида азота и супероксидного анион-радикала, может запускать процессы разрушения клеток интимы сосудов и вызывать выход липидов и холестерола из мембран клеток и субклеточных структур [140]. Вместе с тем, еще в середине 70-х гг. ХХ в. мы обратили внимание на то, что N02 способен повреждать ненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав липидов мембран [112, 113], а в дальнейшем было показано, что высокие концентрации нитритов (5 мг/100 г массы тела и выше), способных превращаться в оксид и диоксид азота, могут вызывать локальные повреждения плазматических мембран в эритроцитах [121] и в нейронах мозжечка [84-88, 144-154]. Поскольку холестерол входит в состав практически всех мембран клеток и субклеточных структур, то повреждение этих мембран должно было приводить к высвобождению холестерола. Таким образом, накопление холестерола, согласно нашим представлениям, может осуществляться не только вследствие дисбаланса между поступлением его в интиму сосудов вместе с липопротеидами низкой плотности (ЛПНП) и его выходом вместе с липопротеидами высокой плотности (ЛПВП), но и в результате нарушения нормальной (циклической в своей основе) регуляции содержания активных форм азота и кислорода и образования N02 из пероксинитри-тов. Эти процессы начинают активно развиваться задолго до появления первых атеросклероти-ческих бляшек в местах бифуркации сосудов, где происходит уменьшение плотности адренерги-ческих нервных волокон, снижения содержания основного медиатора регуляции тонуса сосудов (норадреналина, обладающего антирадикальными и антиоксидантными свойствами). У женщин в активном репродуктивном периоде эти процессы протекают более медленно вследствие высокой концентрации эстрадиола, с высокими анти-оксидантными и антирадикальными свойствами. В странах, где традиционно в диете используется красное вино, богатое биофенолами, с анти-оксидантными и антирадикальными свойствами, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) не только у женщин, но и у мужчин почти в 9-10 раз ниже, чем в России [141]. Предлагаемая нами концепция механизма начальной стадии образования атеросклеротических бляшек, может объяснить многие факты и дополнить существующие представления.
существует ли В живых системах какая-либо структурно-функционАльнАя организация тех метаболических процессов, которые сопряжены с образованием активных форм азота и кислорода?
В настоящее время проблема свободных радикалов азота и кислорода в биологических системах привлекает внимание химиков, биологов и медиков самых различных специальностей [10, 89, 157, 178, 181-183, 188, 200, 242]. На протяжении, по крайней мере, 60 лет практически все ученые, в том числе физики, химики и биологи, работающие в области свободно-радикальных процессов в биологии и медицине, пытаются разгадать загадку: как живые системы обеспечивают регуляцию и стабилизацию активных форм кислорода и азота [200, 209-212]. Этот вопрос далеко не простой, если учесть, что маленькие нейтральные свободнорадикальные молекулы способны проникать практически через все мембранные структуры. Длительное время исследователи смотрели на активные формы азота и кислорода как на неизбежное зло, с которым необходимо бороться [2, 23, 35, 42, 58, 98]. Поэтому основной стратегией в борьбе с активными формами азота и кислорода были поиски новых антиоксидантов, обладающих высокой антирадикальной активностью. Однако, когда появились новые данные об участии свободнорадикальных соединений азота и кислорода во внутри- и межклеточной передаче сигнала, снова возник вопрос: существует ли в живых системах какая-либо структурно-функциональная организация тех метаболических процессов, которые сопряжены с образованием активных форм азота и кислорода?
краткая история проблемы оксида азота в регуляции кровообращения
Изучая кровоснабжение скелетных мышц, русский учёный Щелков (1863), а затем Задлер (1869) сделали важное открытие, которое получило название "рабочей гиперемии скелетных мышц". Под термином "рабочая гиперемия" они понимали увеличение кровотока в органе, сопровождающее усиление его функции. В 1880 г. известный физиолог Гаскелл предположил, что рабочая гиперемия скелетных мышц обусловлена скорее химическими изменениями в работающих мыш-
цах, чем импульсами вазодилататорных мышц. В дальнейшем Гаскелл сформулировал гипотезу, которую сейчас называют метаболической: "химические изменения, происходящие в самом органе, могут непосредственно вызывать расширение сосудов органа и таким путем, без вмешательства нервной системы, регулировать его кровоснабжение соответственно собственным нуждам" [140, 141]. Спустя 100 лет Фэрчготт и Завадский сделали крупное открытие: они показали, что ацетилхолин расслабляет гладкие мышцы сосудов только при наличии интактного эндотелия. Это привело в дальнейшем к развитию представлений о том, что фактор, выделяемый эндотелием (ЕОЯК), способен вызывать расслабление гладкомышечных элементов сосудов [195]. Мон-када и Игнарро обнаружили, что этим фактором является оксид азота (N0) [197, 215, 220]. Однако еще ранее Мурад с коллегами показал, что N0 способен активировать растворимую гуани-латциклазу, повышать уровень еОМР, который участвует в системах внутри- и межклеточной сигнализации [216]. За это открытие Фэрчготт, Игнарро и Мурад получили Нобелевскую премию (1998).
нитраты и нитриты обладают
токсическим действием, которое можно обнаружить
практически на всех структурно-функциональных уровнях живой материи
На протяжении всей эволюции жизни на Земле нитраты и нитриты составляли естественный компонент биосферы и азотный баланс оставался достаточно стабильным. В начале XIX в. в Чили были обнаружены богатейшие месторождения натриевой селитры (NN0^. Начиная с 70-80 гг. XIX в. чилийская селитра стала использоваться в качестве сырья для производства азотной кислоты, взрывчатых веществ и азотнокислых солей. С 80-90 годов XIX в. чилийскую селитру стали широко применять в качестве азотных удобрений. С 30-х гг. ХХ в. началось широкое развитие химической технологии, связанной с производством азотной кислоты и азотных химических удобрений. Интенсивное использование азотной кислоты и ее солей в тяжелой и легкой промышленности, сельском хозяйстве и в фармакологии привело к тому, что с 50-60-х годов ХХ в
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.