АКУСТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2015, том 61, № 4, с. 535-540
АКУСТИКА ЖИВЫХ СИСТЕМ. БИОМЕДИЦИНСКАЯ АКУСТИКА
УДК 534.8
ВОЗМОЖНОСТИ АКУСТОТЕРМОМЕТРИИ ДЛЯ КОНТРОЛЯ АДРЕСНОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ
© 2015 г. А. А. Аносов*, **, О. Ю. Немченко**, Ю. А. Лесс***, А. С. Казанский*, А. Д. Мансфельд****
*Институт радиотехники и электроники им. В.А. Котельникова РАН 125009 Москва, ул. Моховая 11/7 Тел.: (495) 624-52-85; Факс: (495) 624-52-85 E-mail: anosov@hotmail.ru **Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова 119992 Москва, ул. Б. Пироговская 2/6 Тел.: (495) 367-18-72; Факс: (495) 248-01-81 ***Московский педагогический государственный университет 119882 Москва, ул. М. Пироговская 1 Тел. (495) 246-60-11; Факс (495) 246-60-11 ****Институт прикладной физики РАН 603950 Н. Новгород, ул. Ульянова 46 Тел.: (832) 436-58-10; Факс: (832) 436-97-17 Поступила в редакцию 16.12.2014 г.
Модельные акустотермометрические эксперименты были проведены при нагреве водной суспензии ли-посом. Нагрев осуществлялся с целью достичь температуры фазового перехода липидов. В момент фазового перехода тепловой акустический сигнал достигал максимума и снижался, несмотря на продолжение нагрева. При последующем охлаждении суспензии, когда липиды вновь проходили точку фазового перехода, тепловой акустический сигнал снова увеличивался, несмотря на снижение температуры. Данный эффект связан с увеличением поглощения ультразвука суспензией липосом в момент фазового перехода липидов. Полученный результат показывает, что акустотермографию можно использовать для контроля адресной доставки лекарств, помещенных в термочувствительные липосомы, целостность которых нарушается при нагреве до температуры фазового перехода.
Ключевые слова: тепловое акустическое излучение, фазовый переход липидов, поглощение ультразвука, термочувствительные липосомы, адресная доставка лекарства.
DOI: 10.7868/S0320791915040024
В настоящее время интенсивно разрабатываются различные способы адресной доставки лекарств в организм человека [1]. В частности, лекарство можно поместить в термочувствительную липосомальную оболочку [2]. Это позволяет защитить непораженные внутренние органы от действия лекарства: внутри липосомальной капсулы лекарство безвредно. Чтобы вывести лекарство, нужно разрушить целостность оболочки (мембраны) в определенном месте. Для этого можно использовать локальный нагрев пораженной ткани до определенной температуры (температуры фазового перехода липидов в липосомах). При данной температуре липиды мембраны переходят из гель-состояния в жидкокристаллическое состояние [3]. При этом в мембране возникают липидные поры, через которые растворенное в воде лекарство выходит из липосом [4]. Локальный нагрев ткани при данной процедуре необходимо контролировать. Для этого, например, предлагается использовать
магнитно-резонансную (МР) томографию [5]. Отметим, что этот метод требует дорогостоящего оборудования, обученного персонала и специально подготовленных помещений. Кроме этого, есть определенные группы пациентов, для которых использование МР-томографии запрещено. Контролировать глубинную температуру при локальном нагреве тканей организма можно с помощью аку-стотермометрии [6, 7]. Этот пассивный метод основан на регистрации собственного теплового излучения исследуемого объекта [8, 9]. Исследования возможностей акустотермометрии выполнены теоретически [10—13], на модельных объектах [14—16], на испытуемых [17—19]. Проведены также эксперименты по определению температуры головного мозга пациентов с черепной травмой [20] и измерения нагрева при локальной лазерной гипертермии [21]. Для получения температурных распределений предлагается использовать многоканальный корреляционный [22—26] и некорре-
535
8*
51 [3
L
0
Рис. 1. Схема экспериментальной установки: 1 — приемник многоканального акустотермографа 2; 3 — кювета с липосомами; 4 — нагреватель; 5 — термодатчик. 0, Ь — координаты торцевых поверхностей кюветы.
ляционный [27—29] прием теплового акустического излучения, фокусированные антенны [30], а также мультиспектральное зондирование [31].
Отметим важную особенность фазового перехода липидов в липосомах. В момент перехода в водной суспензии липосом резко возрастает поглощение ультразвука [32, 33]. Интенсивность теплового акустического излучения пропорциональна поглощению в среде [34, 35], и при фазовом переходе тепловой акустический сигнал меняется (увеличивается или уменьшается в зависимости от условий эксперимента [36, 37]). Этот эффект может повысить точность контроля при адресной доставке лекарства.
В данной статье представлены результаты модельных экспериментов, в которых нагревали водную суспензию липосом и при этом измеряли их тепловое акустическое излучение. В течение нагрева температура липосом достигала температуры фазового перехода. По результатам измерений определялся момент фазового перехода липидов, т.е. момент "разрушения" липосом. В эксперименте использовался фосфолипид димиристоилфосфати-дилхолин (ДМФХ), синтезированный в Avanti Polar Lipids, Inc. Многослойные везикулы получали путем помещения сухих липидов в дистиллированную воду (рН 6.9), а затем выдерживали смесь в течение нескольких часов при 30°С. Концентрация ДМФХ составляла 20 мг/мл. Суспензию периодически перемешивали магнитной мешалкой. В данных условиях температура фазового перехода ДМФХ составляет 24°С [3].
Экспериментальная установка (рис. 1) находилась в заполненном водой аквариуме (размером 70 х х 35 х 10 см3) и включала в себя приемник 1 многоканального акустотермографа 2, цилиндрическую кювету 3 с водной суспензией липосом или с водой, нагреватель 4 и термодатчик 5. Приемник (круглый диск диаметром 8 мм) и кювета (длина 16.0 ± 0.2 мм, внутренний диаметр 13.0 ± 0.2 мм) располагались на одной оси на расстоянии 30 мм друг от друга. Торцевые стенки кюветы были сделаны из акустически прозрачной лавсановой пленки толщиной 0.03 мм. Многоканальный акустотермограф, разработанный в ИПФ РАН (полоса пропускания 1.4—2.7 МГц, пороговая чувствительность при времени интегрирования 10 с — 0.2 K), использовали для измерений теплового акустического из-
лучения [38]. Принимаемые акустические сигналы преобразовывались в электрические, которые усиливались, проходили через квадратичный детектор и усреднялись в течение 30 мс. С выхода акустотермографа сигналы подавались на 14-разрядный многоканальный АЦП Е14-140 (ЗАО "Ь-Сагё") с частотой дискретизации 1 кГц и поступали в компьютер. Разработанная программа проводила дальнейшее усреднение данных. Для измерения температуры кюветы использовали термопару MS6501 (Ма81ееИ, Гонконг), которая была установлена в центре кюветы. Температуру аквариума измеряли электронными термометрами RST (Швеция). Точность измерений составляла 0.3 К. В качестве нагревателя использовали стандартный кипятильник с трубчатым электронагревателем, согнутым в спираль. Внутрь спирали помещалась кювета. При подаче на кипятильник напряжения в 50 В вода в кювете при комнатной температуре нагревалась за 100 с приблизительно на 15°С.
При нагревании (охлаждении) температура кюветы меняется во времени и в пространстве. При этом, так как кювета расположена внутри нагревателя, температура в поперечном сечении кюветы устанавливается гораздо быстрее, чем в направлении вдоль образующей цилиндра (оси х). Поэтому температурное распределение задавалось функцией с одной пространственной переменной Т(х, 1), для расчета которой использовалось уравнение теплопроводности
дТ 2д2Т , ^
— = а — + а, (1)
д дх1
где а2 — коэффициент температуропроводности, О — источник тепла. Передача тепла в водных растворах происходит в основном за счет конвекции, а не теплопроводности. Поэтому коэффициент температуропроводности является эффективным параметром. Источник тепла в нашей задаче является ступенчатой по пространству и во времени функцией: его координаты (0, Ь) совпадают с координатами кюветы (Ь — длина кюветы), он включается в начале измерений и выключается через 100 с. Начальное распределение температуры является константой, равной температуре аквариума. Предполагается, что кювета находится в безграничной среде. Решение уравнения (1), полученное численно, позволяет определить инкремент ДТА акустояркостной температуры кюветы [34, 35]: ь
МА =
JY( T) exp -JY( T) d\
AT(x) dx,
(2)
о '-о
где ДТ(х) — разность температуры кюветы в точке х и температуры аквариума, у (Т) — коэффициент поглощения ультразвука в кювете, зависящий от температуры. В водной суспензии липосом поглощение ультразвука при температуре ТТК фазового перехода возрастает приблизительно на порядок по сравнению с поглощением при других температурах
4
2
1
ВОЗМОЖНОСТИ АКУСТОТЕРМОМЕТРИИ
537
О
30 -
28 -
26 -
св Л
24
га
Л
О
2 22
о
Т
20
18
16
100
Время, с
200
О
32
30
28
26
св
р
^ 24
га
р
е
С
е Т
22
20
18
16
- / 2 (б)
- 1
- 3
- |
10
Координата, мм
20
Рис. 2. Измерения и расчет температуры кюветы: (а) временные изменения температуры, измеренной (маркеры) и рассчитанной (кривая) в центре кюветы с ДМФХ; (б) рассчитанные через 50 (кривая 1), 100 (2) и 150 (3) секунд после начала измерений профили температуры.
0
0
[39]. Представленные в литературе [33, 39] зависимости коэффициента поглощения вблизи точки фазового перехода можно представить гауссианом:
У( Т) = У т ехР
1п 2( Т- Ття)2 !2
(3)
где ё = 1 К — ширина гауссиана, взятая по уровню 0.5 от максимума, — величина коэффициента поглощения при температуре фазового перехода. Подстановка выражения (3) в интеграл (2) позволяет численно рассчитать инкремент акустояркост-ной температуры кюветы с липосомами и сравнить расчетное значение с измеренным. С помощью выражения (2) можно оценить коэффициент поглощения раствора. Если считать инкремент температуры АТС и поглощение в кювете постоянными, а также предположить, что поглощение невелико (уЬ < 1), то его можно определить из выражения
А Тсл = у ЬА Тс,
(4)
где АТСЛ — измеренный инкремент акустояркост-ной температуры кюветы.
Сценарий эксперимента был следующим: кювета (помещенная в аквариум
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.