НЕЙРОХИМИЯ, 2012, том 29, № 2, с. 162-170
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ РАБОТЫ
УДК 612.822.3
ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ НЕЙРОМОДУЛЯТОРОВ НА ВОСПРИЯТИЕ ВРЕМЕННЫХ ИНТЕРВАЛОВ © 2012 г. И. Г. Силькис*
Учреждение РАН, Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва
Предложены возможные механизмы влияния нейромодуляторов на восприятие времени, базирующиеся на выдвинутой нами ранее гипотезе, что частота "внутренних часов", от которой зависит оценка интервалов между сенсорными стимулами, обратно пропорциональна латентному периоду повторного входа возбуждения в кору. В основе этого влияния лежит модификация эффективности возбудительных входов непосредственно к корковым нейронам, а также входов из коры в стриатум, от которых зависит растормаживание нейронов таламуса со стороны базальных ганглиев и последующее возбуждение коры. Характер влияния определяется концентрацией нейромодуляторов, типами активируемых ими рецепторов на нейронах стриатума и коры и правилами модуляции. Из предлагаемого механизма следует, что к увеличению тактовой частоты "внутренних часов" и переоценке длительности интервалов могут приводить дофаминергические препараты; агонисты дофаминовых Д1 и Д2 рецепторов; опиоиды и каннабиноиды, способствующие повышению концентрации дофамина, а также антагонисты аденозиновых А1 и А2А и мускариновых М2 рецепторов, воздействие на которые облегчает растормаживание таламуса со стороны базальных ганглиев. Антагонисты А1, М2 и Д2 рецепторов, которые препятствуют депрессии возбудительных входов к пирамидным нейронам новой коры, также могут приводить к увеличению тактовой частоты "внутренних часов". Активация большого числа Д2 рецепторов на пирамидных нейронах коры, вызванная значительным повышением концентрации дофамина, как и активация каннабиноидных СВ-1 рецепторов, должна способствовать уменьшению тактовой частоты "внутренних часов" и недооценке длительности интервалов. Активация Д2 и М2 рецепторов на ГАМКергических интернейронах коры при условии сильного торможения пирамидных нейронов может увеличить тактовую частоту "внутренних часов". Предлагаемый механизм позволяет понять причины ошибок в восприятии времени при неврологических заболеваниях, а также объяснить противоречивость результатов исследований влияний нейромодуляторов на оценку времени. Гипотеза может быть проверена экспериментально с помощью аппликации к стриатуму или к новой коре агонистов и антагонистов различных типов рецепторов и определения вызванных ими изменений интервала между первым и вторым пиками в распределении латентных периодов реакций нейронов коры на сенсорный стимул.
Ключевые слова: восприятие времени, нейромодуляторы, стриатум, префронтальная кора, синаптиче-ская пластичность.
Понимание механизмов восприятия времени представляется важным в связи с тем, что корректная оценка времени — необходимое условие адекватного поведения. Однако при неврологических заболеваниях, связанных с изменением концентраций нейромодуляторов в разных структурах ЦНС, оценка времени может быть ошибочной. Например, ошибки в восприятии времени характерны для шизофрении [1, 2], болезни Паркинсо-на [3], дефицита внимания/гиперактивности [4]. Искажения оценки времени были обнаружены и при использовании ряда препаратов [5], а также при хроническом употреблении наркотиков [6]. Следует отметить, что во всех случаях само восприятие времени сохраняется, но оно либо недооценивается, либо переоценивается [7].
*Адресат для корреспонденции: 117485 Москва, ул. Бутлерова 5а; e-mail: isa-silkis@mail.ru.
Наиболее распространенные подходы к пониманию механизмов восприятия временных интервалов базируются на предположении о существовании нейронного пейсмекера, т.е. "внутренних часов" и аккумулятора [5, 8], причем накапливаемое аккумулятором число импульсов, генерируемых пейсмекером, пропорционально реальному временному интервалу. Экспериментальные исследования показали, что в обработке суб- и супра-секундных интервалов времени участвуют пре-фронтальная кора и базальные ганглии, в особенности его входное ядро — стриатум, а также, что процесс обработки модулируется дофамином [9—14]. Широко известная модель с использованием "внутренних часов", названная моделью "частоты импульсаций стриатума" (модель ВББ), основывается именно на дофамин-зависимой модуляции кортикостриатных входов и перестройках активности в базальных ганглиях [15, 16]. В
8ВБ-модели, разработанной для определения интервалов от секунд до минут между условным и безусловным стимулами, восприятие интервалов базируется на возбуждении проекционных шипи-ковых нейронов стриатума корковыми осцилляторами, так что "внутренние часы" критически зависят от интеграции в стриатуме осциллирующей корковой активности, которая синхронизируется с началом стимула [15, 16]. Предполагается, что за счет первоначального выделения дофамина синхронизируется активность нейронов префрон-тальной коры, проецирующихся в дорзальный стриатум, а за счет дофаминергического входа в стриатум в ответ на подкрепляющий стимул по-тенциируется часть кортикостриатных синапсов. Эффективность входов из префронтальной коры в стриатум отображает воспринятую первоначально длительность интервала, а решение о длительности текущего интервала принимается на основании постсинаптического потенциала в шипико-вом нейроне, который при достижении порога возникновения потенциала действия указывает на то, что произошло достаточное число совпадений корковых входов. Таким образом, в 8ВБ-модели длительность временного интервала кодируется на шипиковых нейронах стриатума за счет совпадений активности нейронов префронтальной коры и затем стриатум "следит" за сходством текущего и воспринятого ранее интервалов [15, 16].
Основные недостатки 8ВБ-модели обсуждались в нашей предшествующей работе [17]. В частности, было отмечено, что если кодирование временных интервалов происходит на шипиковых нейронах стриатума, то остается не ясным как информация об этом передается в кору, поскольку все проекционные нейроны в разных ядрах базальных ганглиев являются ГАМКергическими. Кроме того, в 8ВБ-модели подразумевается, что под действием дофамина эффективность кортикостриат-ных входов потенциируется. Однако потенциация может развиваться только на стрионигральных нейронах, на которых преимущественно располагаются чувствительные к дофамину Д1 рецепторы, тогда как на стриопаллидарных нейронах, на которых преимущественно располагаются Д2 рецепторы, должна индуцироваться длительная депрессия.
Предложенный нами механизм восприятия времени [17] лишен ряда недостатков 8ВБ-модели. Этот механизм базируется на постулате, что временные параметры стимула ("когда") обрабатываются вместе с его физическими параметрами ("что"), а нейронные отображения ассоциаций "что—когда" формируются и кодируются в тех областях новой коры, в которых обрабатываются свойства "что", при условии их повторного возбуждения. Возвращение возбуждения в кору осуществляется не только благодаря корково-корко-вым и таламо-кортикальным взаимодействиям, но
и в результате циркуляции активности в цепи кора—субталамическое ядро—педункулопонтийное ядро—таламус—кора (рис. 1). В нашей модели тактовая частота "внутренних часов" определяется временем, необходимым для повторного возбуждения коры. Длительность оцениваемого интервала пропорциональна числу и длительности циклов повторного возбуждения коры.
Следует отметить, что в предлагаемой нами модели анализируются особенности функционирования не тех "внутренних часов", которые используются в хронобиологии и сомнологии для описания циркадианного и ультрадианного центрального ритмоводителя, локализованного в су-прахиазмальных ядрах гипоталамуса. Не исключено, однако, что циркадные ритмы опосредованно влияют на восприятие временных параметров сенсорных стимулов.
Если в 8ВБ-модели рассматривается возможный механизм участия дофамина в восприятии времени, то механизмы участия остальных нейро-модуляторов в этой и других моделях не анализируются. Не объяснено, почему даже одно и то же вещество может разнонаправлено влиять на оценку времени. Принято считать, что механизмы влияния нейромодуляторов на оценку времени недостаточно изучены [7]. Задачей настоящей работы являлся анализ возможных механизмов влияния различных нейромодуляторов на восприятие временных интервалов между сенсорными стимулами. При решении этой задачи использовались предложенные нами ранее унифицированные правила модуляции синаптических входов к нейронам из разных структур ЦНС [18—21], а также базирующийся на этих правилах механизм влияния дофамина на восприятие времени [17].
ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ ДОФАМИНА НА ОЦЕНКУ
ВРЕМЕННЫХ ИНТЕРВАЛОВ
В рамках выдвинутой нами гипотезы о том, что тактовая частота "внутренних часов" определяется временем повторного возбуждения коры, было отмечено, что роль дофамина в восприятии времени связана с участием в цепи повторного возбуждения коры субталамического и педункулопонтий-ного ядер, а также таламических ядер, находящихся под тоническим ингибирующим воздействием со стороны выходных ядер базальных ганглиев [17] (рис. 1). Степень ингибирования или растормажи-вания, а следовательно, и время повторного возбуждения коры определяются дофамин-зависимыми изменениями в функционировании базаль-ных ганглиев. То, что базальные ганглии, префронтальная кора и таламус действительно участвуют в оценке временных интервалов, продемонстрировано с помощью функционального магнитного резонанса [22]. Вызванная дофамином
Рис. 1. Схема нейронной сети, участвующей в повторном возбуждении коры сенсорным стимулом и определяющей тактовую частоту "внутренних часов". Ассоциат. и лимбич. БГ — ассоциативные и лимбические области базальных ганглиев; МДЯ — медиодорзальное ядро таламуса; ЧВк — компактная часть черного вещества; ВПП — вентральное поле покрышки; СТЯ — субталамическое ядро; ППЯ — педункулопонтийное ядро; ВД — верхнее двухолмие. Линии со стрелками — возбудительные входы; пунктирные линии с ромбами — слабые ГАМКергические входы; штрих-пунктирные линии со стрелками — входы, обеспечивающие циркуляцию возбужде
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.