ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2012, том 62, № 4, с. 389-400
= ОБЗОРЫ, ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ
УДК 612.822.3
ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ ОРЕКСИНА НА ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ГИППОКАМПА И ПРОСТРАНСТВЕННОЕ ОБУЧЕНИЕ (АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР)
© 2012 г. И. Г. Силькис
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высшей нервной деятельности и
нейрофизиологии Российской академии наук, Москва, e-mail: isa-silkis@mail.ru Поступила в редакцию 15.02.2012 г.
Принята в печать 24.05.2012 г.
Проведен анализ возможных механизмов влияния "гормона бодрствования" орексина на пространственное обучение за счет изменения характера функционирования гиппокампа и связанных с ним структур. Известные из литературы данные указывают на то, что орексин, во-первых, может непосредственно увеличивать возбуждение нейронов в разных полях гиппокампа, воздействуя на связанные с G^-белками постсинаптические ОХ1- и ОХ2-рецепторы. За счет облегчения индукции длительной потенциации возбудительной передачи в каждом из звеньев трисинаптического пути через гиппокамп орексин может способствовать передаче информации через эту структуру и формированию нейронных отображений ассоциаций "объект—место". Во-вторых, орексин может увеличивать выделение ацетилхолина, ГАМК и глутамата в гиппокампе в результате потенциации возбуждения нейронов медиальной перегородки, на которых имеются ОХ1- и ОХ2-рецепторы. Вследствие этого может изменяться выраженность и частота гиппокампального тета-ритма. В-третьих, орексин может влиять на функционирование цепи подкрепления, включающей нейроны гиппокампа, префронтальной коры, миндалины, вентрального стриатума и вентрального поля покрышки, непосредственно модулируя их активность через ОХ-рецепторы. За счет увеличения активности дофаминергических клеток и повышения выделения дофамина орексин может изменять характер функционирования базальных ганглиев, улучшать функционирование цепей подкрепления и облегчать пространственное обучение.
Ключевые слова: орексин, длительная потенциация, гиппокамп, пространственное обучение.
Possible Mechanisms for Orexin Effects on the Functioning of the Hippocampus
and Spatial Learning (Analytical Review)
I. G. Silkis
Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology, Russian Academy of Sciences, Moscow,
e-mail: isa-silkis@mail.ru
W analyzed possible mechanisms for the influence of the "wakening hormone" orexin on spatial learning acting via changes in the functioning of the hippocampus and connected structures. The literature data point out that, firstly, orexin can directly potentiate excitation of neurons in different hippocampal areas by acting on Gq/n-protein-coupled postsynaptic OX1 and OX2 receptors. Due to facilitation of induction of the long-term potentiation of excitatory transmission at each stage of trisynaptic pathway through the hippocampus, orexin can promote transduction of information through this structure and formation of neural representations of object-place associations. Secondly, orexin can increase the release of acetylcholine, GABA and glutamate in the hippocampus by enhancing activity of neurons in the medial septum that have OX1 and OX2 receptors. This could lead to changes in intensity and frequency of the hippocampal theta rhythm. Thirdly, orexin can influence the functioning of reinforcing networks that include neurons of the hippocampus, prefrontal cortex, amygdala, ventral striatum, and ventral tegmental area by direct modulation of their activity through OX receptors. By enhancing the activity of dopaminergic neurons and increasing dopamine release, orexin can improve the functioning of reinforcing networks and facilitate spatial learning.
Keywords: orexin, LTP, hippocampus, spatial learning.
389
Орексин (гипокретин) является одним из ключевых нейропептидов, ответственных за регуляцию цикла сон — бодрствование [3, 64]. Он необходим для перехода в состояние бодрствования, тогда как антагонисты чувствительных к орексину рецепторов эффективно препятствуют бессоннице [64], а гибель нейронов, выделяющих орексин, приводит к нарколепсии [8, 15]. Этот нейропептид, выделяемый небольшой группой нейронов латерального и заднего гипоталамуса, действует через связанные с G-белками рецепторы 1-го типа (OX1), которые чувствительны в основном к орексину А (гипокретину 1), и 2-го типа (OX2), которые чувствительны как к орексину В (гипокретину 2), так и к орексину А [3]. Недавно было обнаружено, что орексин модулирует активность нейронов в цепях, участвующих в обучении по подкреплению [22, 64]. Так, оказалось, что антагонисты ОХ 1-рецепторов нивелируют подкрепляющий аффект наркотических веществ и пищи, а блокада ОХ2-рецепторов уменьшает подкрепляющий эффект этанола [51]. Очевидно, что орексин может участвовать в процессах формирования различных видов поведения, поскольку выделяющие этот нейропептид нейроны латерального гипоталамуса иннер-вируют многие структуры ЦНС, включая передний мозг, таламус, гиппокамп, септум, ба-зальные ганглии, дофаминергические ядра, дорзальные ядра шва, миндалину, т.е. структуры, участвующие в передаче информации, регуляции двигательной активности, пространственного восприятия, механизмов подкрепления [36, 39, 44, 46, 47]. Показано, что орексин влияет на выполнение пространственных задач, в которых необходимо участие гиппокампа. Так, введение в область СА1 избирательного антагониста ОХ1-рецепторов приводило к нарушению процессов консолидации и извлечения из памяти информации об обучении в водном лабиринте Морриса [11]. Введение антагониста ОХ1-рецепторов в зубчатую извилину также ухудшало запоминание информации, связанной с обучением в водном лабиринте [10]. Следует отметить, однако, что системное введение антагониста ОХ1- и ОХ2-рецепторов алморексанта не влияло на выполнение пространственной задачи в водном лабиринте Морриса [26]. Примечательно, что введение антагониста ОХ1-рецепторов как в зубчатую извилину, так и в поле СА1 гиппокампа не влияло на выполне-
ние непространственных зрительных задач и на латентность реакции избегания [10, 11].
Хотя существующие экспериментальные данные позволяют полагать, что эндогенный орексин играет важную роль в пространственном обучении и памяти, механизмы его участия в связанном с гиппокам-пом формировании и хранении ассоциаций "объект—место" не анализировались. Целью настоящей работы являлось определение возможных механизмов влияния орексина на функционирование гиппокампа и связанных с ним структур, участвующих в процессах пространственного обучения.
ВОЗМОЖНЫЙ МЕХАНИЗМ УЧАСТИЯ
ОРЕКСИНА В ФУНКЦИОНИРОВАНИИ ГИППОКАМПА
Естественно предположить, что в основе участия орексина в пространственном обучении лежит модуляция эффективности синап-тической передачи в гиппокампе. Ранее нами была выдвинута и обоснована гипотеза о том, что благодаря длительной потенциации (ДП) эффективности возбудительной синаптиче-ской передачи в каждом из звеньев трисинап-тического пути через гиппокамп в разных полях гиппокампа могут формироваться и храниться необходимые для пространственного обучения нейронные отображения ассоциаций "объект—место" [4]. Орексин может участвовать в модуляции синаптической передачи через трисинаптический путь благодаря тому, что орексинергические окончания иннервируют нейроны полей СА1 и СА2 гип-покампа, а также зубчатой извилины, воздействуя на преобладающие в гиппокампе ОХ1-рецепторы [10]. Недавно обнаружено, что ОХ1-рецепторы связаны с Оч/11-белками, так что воздействие на эти рецепторы приводит к увеличению активности протеинкиназы С (ПКС); они также связаны (но слабо) с С8-белками, так что действие на ОХ1-рецепторы может вызывать и увеличение активности протеинкиназы А (ПКА) [32]. Кроме того, воздействие орексина на рецепторы приводит к увеличению внутриклеточной концентрации Са2+ [33]. Из предложенных нами ранее унифицированных правил модуляции синаптической передачи [6] следует, что благодаря этим свойствам ОХ1-рецепторов орексин должен способствовать индукции ДП эффективности возбудительной передачи. Поэтому в состоянии бодрствования, ко-
гда орексин выделяется, он может, действуя через ОХ1-рецепторы на нейронах гиппокам-па, способствовать ДП возбудительной передачи в зубчатой извилине и поле СА1. Наоборот, блокада ОХ1-рецепторов может ухудшать условия для индукции ДП. Действительно, на крысах при свободном поведении показано, что инактивация ОХ1-рецепторов в зубчатой извилине нарушает индукцию посттетаниче-ской потенциации в этой структуре, причем эффект длится 24 ч [9].
У взрослых молодых крыс облегчению индукции ДП эффективности передачи от кол-латералей Шаффера к нейронам поля СА1 под действием орексина А может способствовать ко-активация ионотропных и метабо-тропных глутаматных, а также холинергиче-ских рецепторов [49]. Показано, что пластичность синаптической передачи в поле СА1, вызванная действием орексина А, связана с острыми волнами и тета-ритмом [49]. Вызванная орексином А индукция ДП передачи от мшистых волокон к нейронам поля СА3 гиппокампа происходит при условии генерации пачечных разрядов в ассоциативных цепях поля СА3 [49]. Для этого необходим достаточно высокий уровень деполяризации клеток поля СА3, т.е. большая концентрация глутамата. Мы полагаем, что определенный вклад в увеличение концентрации глутамата в поле СА3 может вносить его повышенное выделение из септо-гиппокампальных волокон за счет действия орексина на нейроны перегородки (септум) и потенциации возбудительных входов к этим нейронам.
ВЛИЯНИЕ ОРЕКСИНА НА МОДИФИКАЦИЮ ЭФФЕКТИВНОСТИ СИНАПТИЧЕСКИХ ВХОДОВ К НЕЙРОНАМ РАЗНЫХ ПОЛЕЙ ГИППОКАМПА И ВОЗМОЖНЫЕ ПРИЧИНЫ КАЖУЩИХСЯ ПРОТИВОРЕЧИЙ
Следует отметить, что данные о характере влияния орексина на модификацию эффективности синаптических входов к разным полям гиппокампа немногочисленны и кажутся противоречивыми. Так, показано, что введение орексина А в дозе 90 нМ усиливает ДП в медиальном перфорантном пути в зубчатую извилину, причем этому усилению препятствует введение специфического антагониста ОХ1-рецепторов [62]. Отмечено, что применение низких доз это
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.