ОНТОГЕНЕЗ, 2014, том 45, № 5, с. 299-313
= ОБЗОРЫ
УДК 577.95;575;591.3;592/599
ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ РЕПРОДУКТИВНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ
© 2014 г. Д. С. Рагаева*, **, Е. Ю. Брусенцев*, С. Я. Амстиславский*, **
* Институт цитологии и генетики СО РАН 630090 Новосибирск, пр. Лаврентьева, д. 10 **Новосибирский государственный университет 630090 Новосибирск, ул. Пирогова, д. 2 E-mail: amstis@bionet.nsc.ru Поступила в редакцию 17.02.14 г. Окончательный вариант получен 04.04.14 г.
Рассмотрено влияние вспомогательных репродуктивных технологий на развитие гипертензивного фенотипа. Особое внимание уделено вопросам влияния культивирования и трансплантации пре-имплантационных эмбрионов на артериальное давление у развившихся из этих эмбрионов особей. Проведен анализ исследований, выполненных на лабораторных моделях, главным образом на ги-пертензивных линиях крыс. Проведено обсуждение этих данных в контексте применения вспомогательных репродуктивных технологий в медицине.
Ключевые слова: преимплантационные эмбрионы, вспомогательные репродуктивные технологии, артериальная гипертензия.
DOI: 10.7868/S0475145014050085
Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) широко применяются в современной медицине для лечения женского и мужского бесплодия (Sullivan et al., 2013). Первый ребенок, полученный в результате ЭКО, родился в Великобритании в конце 70-х годов (Steptoe, Edwards, 1978), а за 36 лет после этого события число детей, полученных в результате той или иной модификации данного метода, превысило 5 миллионов (Sullivan et al., 2013). Современный комплекс ВРТ включает в себя экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) (Steptoe, Edwards, 1978); интроцитоплаз-матическую инъекцию сперматозоидов или ИКСИ (Intra-cytoplasmic Sperm Injection, ICSI) (Palermo et al., 1992); интроцитоплазматическую инъекцию селекционированных по морфологии сперматозоидов или ИМСИ (Intra-cytoplasmic Morphologically Selected Sperm Injection, IMSI) (Berkovitz etal., 2005); искусственное осеменение (Steiman, Taymor, 1977); дозревание ооцитов in vitro (IVM) (Veeck et al., 1983), криоконсервацию гамет (Sherman, 1963) и преимплантационных эмбрионов (Mohr, Trounson, 1985); трансплантацию зигот (Devroey et al., 1989) и эмбрионов (Mason et al., 1990). Особое место в этом списке занимает такая ключевая технология, как культивирование преимплантационных эмбрионов in vitro (IVC)
(McLaren, Biggers, 1958; Summers, Biggers, 2003; Брусенцев и др., 2014).
Современные ВРТ не только помогают преодолеть различные формы бесплодия, но и предупредить появление у ребенка тяжелых наследственных болезней, благодаря преимплантационной генетической диагностике (ПГД) (Handyside et al., 1990; Collins, 2013). Методы ВРТ все время усложняются, однако каждый дополнительный технологический этап чаще всего снижает процент имплантации эмбрионов (Hardy et al., 2002).
Первоначальный вариант ЭКО, разработанный Эдвардсом и его коллегами был направлен, главным образом, на преодоление женского бесплодия (Steptoe, Edwards, 1978). Суть этого метода состоит в том, чтобы экстракорпорально (in vitro) оплодотворить яйцеклетку, а затем ввести полученный эмбрион в полость матки для дальнейшего развития. В классическом варианте зародыши, полученные в результате экстракорпорального оплодотворения яйцеклеток, трансплантируют на стадии дробления после культивирования в течение 2—3 суток (Mason et al., 1990: Tan et al., 1990; Hardy et al., 2002). Однако по мере того, как происходит совершенствование культуральных сред (Брусенцев и др., 2014) и появляется осознание преимуществ культивирования полученных в ходе ЭКО зародышей до бластоцисты (Blake et al.,
2007), все большее распространение получает трансплантация более поздних стадий развития зародышей. В современных программах ЭКО эмбрионы перед трансплантацией, все чаще, культивируют in vitro в С02-инкубаторе до 5—6 сут и трансплантируют на стадии бластоцисты (Hardy et al., 2002; Blake et al., 2007).
ОТДАЛЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЭКО И ДРУГИХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ В МЕДИЦИНЕ
Несмотря на длительное применение ВРТ в клинике, отдаленные эффекты этих технологий до сих пор остаются не до конца изученными. Накапливаются данные о том, что при применении ВРТ чаще возникает осложненная беременность (Sazonova et al., 2011), а дети, рожденные при помощи этих технологий больше подвержены риску возникновения определенных заболеваний и нарушений в ходе онтогенеза (Zhang et al., 2010; Lu et al., 2013; Sandin et al., 2013).
Показано, что по сравнению с детьми, зачатыми естественным путем, дети, полученные с использованием ЭКО, чаще рождаются недоношенными и имеют низкий вес при рождении (Sazonova et al., 2011), однако по достижении возраста 5— 6 лет имеют более высокий рост по сравнению со сверстниками, зачатыми естественным путем (Miles et al., 2007).
Дети, рожденные с применением ВРТ, чаще обычных детей имеют предрасположенность к различным заболеваниям (Davies et al., 2012; Lu etal., 2013). В частности, у них увеличивается риск возникновения канцерогенеза (Horsthemke, Ludwig, 2005; Ludwig et al., 2005), а также повышается процент возникновения врожденных дефектов сердечно-сосудистой системы (Kallen et al., 2010). Даже если дети после применения процедур ЭКО рождаются здоровыми, они чаще страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями по мере взросления, и, что особенно важно в контексте данного обзора, у них обнаружено небольшое, но достоверное повышение артериального давления (Ceelen et al., 2008). Возможный механизм данного явления был предложен Scherrer et al. (2012), которые установили, что нарушение функционирования сосудов у рожденных в результате ВРТ подростков встречалось существенно чаще, чем у детей, зачатых естественным путем.
Метод ICSI, который позволяет обойти естественную селекцию сперматозоидов, признается как наиболее опасный (Berkovitz et al., 2005; Sandin et al., 2013). Например, установлено, что пороки развития чаще наблюдаются у новорожденных, полученных с использованием ICSI (Cox etal., 2002; Bonduelle et al., 2005). В частности, у мальчиков наблюдались аномалии развития уро-
генитального тракта (Bonduelle et al., 2005). В 2013 году на большом статистическом материале была установлена взаимосвязь между процедурой ЭКО и патологиями аутистического спектра, а также задержкой умственного развития (Sandin etal., 2013). Исследователи выяснили, что использование метода ICSI статистически достоверно повышает риск возникновения этих заболеваний. Однако, усовершенствованная форма этого метода — IMSI — позволяет избежать многих проблем, связанных с отсутствием селекции сперматозоидов при традиционном ICSI (Berko-vitz et al., 2005).
Трансплантация более чем одного эмбриона может привести к многоплодной беременности и сокращению периода внутриутробного развития, что повышает риск преждевременных родов и низкого веса тела новорожденных детей (Lu et al., 2013). Действительно, при естественной многоплодной беременности наблюдается высокий процент (80%) дородовых осложнений: преждевременные роды, внутриутробная задержка развития, внутриутробная гибель плода, гестационный диабет и преэклампсия (Norwitz et al., 2005). При трансплантации же одного эмбриона (single embryo transfer — SET) значительно снижается риск такого рода отклонений (Gerris, 2009). Однако даже при применении SET осложнения беременности возникают чаще, чем при естественном размножении без применения репродуктивных технологий (Sazonova et al., 2011)
Некоторые исследователи считают, однако, что дефекты у новорожденных детей после ЭКО могут быть в большей мере обусловлены бесплодием их родителей, чем, собственно, применением процедур ВРТ (Romundstad et al., 2008; Hayashi et al., 2012). Влияние оказывает не только конкретное заболевание, но и общее состояние здоровья родителей, возраст матери и другие факторы. Исследователи из Китая предположили, что технологии ВРТ, в частности стандартное ЭКО, могут повлиять на потомство через изменение экспрессии генов в плаценте (Zhang et al., 2010). Действительно, при применении ВРТ у некоторых пациентов изменяется экспрессия генов плаценты, вовлеченных в иммунный ответ в системе взаимодействий матери и плода и регуляции клеточной дифференцировки, что может повлиять на развитие эмбриона (Zhang et al., 2010).
Учитывая то, что интерпретация результатов применения ВРТ на людях затруднена и то, что применение этих технологий в различных клиниках различается, выводы о влиянии тех или иных репродуктивных технологий на полученное в результате их применения потомство можно сделать лишь при анализе не только клинических данных, но и экспериментов на лабораторных животных.
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ И ГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ЛИНИИ ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ
Хотя у детей, рожденных с применением ВРТ, нарушения в развитии сердечно-сосудистой системы, в частности, повышение АД наблюдаются далеко не всегда, эти наблюдения представляются очень важными в связи с тем, что гипертонической болезнью в развитых странах страдают 20— 30% взрослого населения (Yach et al., 2004). С возрастом распространенность болезни возрастает и в некоторых странах достигает 50—60% (Cooper et al., 2005). Больными гипертонической болезнью считаются люди, характеризующиеся стойким повышением артериального давления (АД), у которых систолическое артериальное давление (САД) превышает 140 мм рт. ст., а диастолическое артериальное давление (ДАД) выше 90 мм рт. ст. (Ba-batsikou, Zavistanou, 2010). Для лабораторных животных нет столь же четкого определения гипер-тензивных значений АД как для человека. Тем не менее, большинством исследователей признается, что гипертензивным порогом при работе с лабораторными животными считается 150 мм рт. ст.
Методы измерения артериального давления
Как в клинической практике, так и в эксперименте на животных, в частности, на крысах, АД измеряют прямым и непрямым методом. Прямой метод измерения АД у человека применяется только в стационарных условиях при хирургических вмешательствах, когда введение в артерию пациента зонда с датчиком необходимо дл
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.