НЕЙРОХИМИЯ, 2007, том 24, № 2, с. 121-131
== ОБЗОРЫ
УДК 612.825+612.616.2
ВТОРИЧНОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ ПРИ МОЗГОВОМ ИНСУЛЬТЕ И ВОЗМОЖНОСТЬ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ФУНКЦИЙ МОЗГА (РОЛЬ ЦИТОКИНОВ, НЕЙРОТРОФИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ, АДГЕЗИОННЫХ МОЛЕКУЛ)
© 2007 г. А. X. Хама-Мурад, Л. И. Павлинова*, А. А. Мокрушин
Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, Санкт-Петербург
В обзоре анализируется возможность восстановления функций мозга в результате воздействия на генерацию нейротрофических факторов и цитокинов, экспрессия которых наблюдается при церебральном инсульте. Рассматриваются приемы экзогенного применения нейротрофических и ростовых факторов в сочетании с другими агентами и модуляторами для достижения нейропротективных эффектов при инсультах. Представлены данные о двойственных свойствах провоспалительных цитокинов в церебральных инсультах.
Ключевые слова: геморрагический и ишемический инсульты, цитокины, нейротрофические факторы, адгезионные молекулы, вторичное воспаление.
ВВЕДЕНИЕ
Повреждение мозга в результате инсульта той или иной формы и степени всегда сопровождается вторичным или отставленным механизмом, включающим структурные, функциональные и молекулярные изменения, длящиеся от месяцев до нескольких лет. Нарушения микроциркуляции из-за блокады капилляров, повреждения гемато-энцефалического барьера, сосудистого спазма приводят, наряду с образованием активных форм кислорода, лейкотриенов и NO, к появлению таких биохимических медиаторов, как цитокины, которые считаются индукторами и медиаторами патологических процессов и которые активируются при взаимодействии лейкоцитов и поврежденного эпителия в зоне инсульта [1, 2]. В то же время наблюдается экспрессия нейропротективных факторов, ответственных за восстановление функций, способствующих нейрогенезу и пластическим изменениям, включая ветвление дендритов и синаптогенез [3-5]. Восстановление функций мозга после инсульта с помощью факторов эндогенного происхождения уже включено в стратегию мультимодальной терапии, это согласуется с концепцией потенциального преимущества экзогенного увеличения эндогенных протекторов [6]. К таким агентам выживания (survival enhancer) -эндогенным протекторам относятся нейротрофические и ростовые факторы.
Роль цитокинов при церебральном инсульте.
Цитокины - растворимые низкомолекулярные по-
* Адресат для корреспонденции: Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6, e-mail: patkin@ep4686.spb.edu
липептиды производятся разнообразными клетками и взаимодействуют со многими клетками-мишенями через поверхностно-клеточные рецепторы, причем их функции связаны как с регуляцией иммунного ответа и процессов острого и хронического воспаления, так и, возможно, с антивоспалительной реакцией мозга. Повреждение ткани мозга при инсульте сопровождается генерацией медиаторных провоспалительных цитокинов семейства интерлейкинов, причем это наблюдается в нейронах, астроцитах и микроглии [7]. Клетки глии способны синтезировать все существенные активационные белки, регуляторные молекулы и рецепторы [8, 9]. В то же время именно астроци-ты играют ключевую роль в воспалении мозга после инсульта, являясь клетками-мишенями для цитокинов. Они инициируют и регулируют иммунный ответ, выделяя различные провоспали-тельные цитокины, и хемокины, и компоненты комплементарной системы. Выделение цитоки-нов, которые обуславливают воспалительный ответ, сопровождается каскадом накопления активных форм кислорода, активацией каспаз и апопто-зом. Многократно показано, что ингибирование синтеза белков de novo циклогексимидом снижает нейрональную гибель при глобальной и фокальной ишемии [10, 11], это, по-видимому, обусловлено ингибированием синтеза белков, осуществляющих активацию апоптотической клеточной гибели.
Основные провоспалительные цитокины семейства интерлейкинов - IL-1, IL-6, и TNF-a активируются и синтезируются уже через час после ишемического инсульта [12]. Они вызывают воспалительную реакцию и могут действовать как
хемоаттрактанты для лейкоцитов, способствуя их проникновению через ГЭБ, тогда же наблюдается активация адгезионных молекул (intercellular adhesion molecule - ICAM) и тканевых металло-протеиназ [7, 13]. В то же время интерлейкины lL-6, в противоположность к иммуностимулирующему и провоспалительному эффекту белков семейства IL-1, как предполагается, обладают амбивалентным действием. Они участвуют как в повреждении ткани, так и в протективном механизме, например, в индукции протективных генов NGF и металлотионеина (metallothionein) [14]. Подобно этому и сами IL-1, которые считаются главными маркерами повреждения мозга в острой фазе инсульта [15], рассматриваются как медиаторы ишемической толерантности, поскольку при предварительной сублетальной ишемии наблюдается экспрессия этих цитокинов [16, 17], при этом считается, что они требуются для пролиферации аст-роглии [18]. IL-ф, TNF-a и хемокины усиливают выделение эндогенного пептида эндотелина-1 (endothelin1 - ET-1) [19], обладающего сильным сосудосуживающим эффектом и участвующего в регуляции мозгового кровообращения при геморрагическом инсульте, оказывая чрезвычайно эффективные и долгодлящиеся эффекты на церебральные артерии [20].
О роли интерлейкинов IL-1, IL-6 и в развитии патологии при субарахноидальном геморрагическом инсульте свидетельствует высокий уровень этих цитокинов или антагониста IL-1 рецепторов (IL-1ra) в цереброспинальной жидкости у пациентов, хотя он не всегда коррелирует с благоприятным или неблагоприятным исходом болезни. Интрацистернальное введение IL-1 и IL-6 вызывает активацию карбоксиоксиденазных ферментов (COX) и каскада простагландинов [21].
Фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor-a, TNF-a) - провоспалительный цитокин, также проявляет двойственные свойства, обеспечивая выживание клетки и запуская каскад гибели клетки [22, 23]. После церебральной ишемии, а также при геморрагическом инсульте в мозге наблюдается экспрессия TNF-a, которая обнаружена также в микроглии [24-26]. О патогенной роли TNF-a при геморрагическом инсульте свидетельствует нейропротективное действие примененной в модели коллагеназного кровотечения у крыс антисмысловой олигодезоксинуклеотидной последовательности этого фактора. Такое инги-бирование экспрессии TNF-a не только уменьшало количество погибших клеток в мозговой ткани, окружающей гематому, но и улучшало нейро-логические показатели животных уже через 24 ч, оказывая действие в течение месяца после инсульта [27]. В то же время адаптация к ишемиче-скому стрессу связана с этим цитокином. Сублетальная ишемия в культуре нейронов и астроци-тов действует таким образом, что TNF-a и его
эндогенный регулятор церамид блокируют взаимодействие кальций-связанного белка p300/CBP с р65-сайтом ядерного фактора кВ (NFkB), подавляя таким образом активность "вредных генов", кроме того, при этом ингибируется экспрессия mPHK провоспалительной межклеточной адгезионной молекулы 1 (ICAM-1) в астроцитах и сохраняется экспрессия цитозольного антиоксиданта супероксиддисмутазы - MnSOD [28], что свидетельствует о предохранении цитопротективных генов. Процесс цитопротекции с помощью липо-полисахарида (ЛРС), который вызывает экспрессию провоспалительных цитокинов и может защищать клетки мозга против последующей ишемии, связан с возрастанием активности супероксиддисмутазы и эндотелиальной NOCTrn^bi [29, 30]. Активность генов, синтезирующих цитокины IL-1 и TNF-a, в значительной степени регулируются ЛРС, способствуя адаптации мозга. Парентеральное применение IL-1a и в за 3 дня до 3.5 мин глобальной ишемии протектирует нейроны поля СА1 гиппокампа монгольской песчанки, а антагонист IL-1 рецепторов (IL-1ra) блокирует этот процесс [16]. Таким образом, интерлейкины, участвуя в повреждении в зоне инсульта, главным образом, за счет вклада в развитие апоптоза, также включены в систему поддержки клеточной жизнеспособности и, более того, как нейромодулято-ры вовлечены в механизмы научения и памяти нормально функционирующего мозга [31]. Все это указывает на возможность того, что в будущем модулирующие свойства этих эндогенных веществ могут быть использованы в нейропро-текции.
Участие нейротрофических факторов в защите функций клеток мозга при инсульте. Большая группа ростовых и нейротрофических факторов в ЦНС не только обеспечивает рост и дифференциацию различных популяций нейронов, они также влияют на выживание их, подавляя программированную клеточную гибель. Многие из этих факторов проявляют яркие нейропротектив-ные свойства, осуществляя протекцию нейронов против эксайтотоксичности, вызываемой такими факторами, как гипоксия/ишемия [32, 33].
Традиционно, нейротрофины - фактор роста нервов (nerve growth factor - NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), neurotrophin 4/5 (NT-4/5) и neurotrophin-3 (NT-3) рассматривали как вещества, участвующие в долговременном выживании и дифференциации нейронов. Возрастание экспрессии многих нейротрофинов при нейрональ-ной активности, потенциация синаптической передачи говорят о роли их в научении и памяти [34], их активация сопряжена также с регуляцией стрессорных и болевых ответов, с модуляцией анксиогенных и депрессивных состояний [35]. Активация нейротрофинов и взаимодействие их со специфическими высокоаффинными протеин-
киназными (trk) и неселективными p75 (NGFR) рецепторами обусловливают влияние на большое число генов-мишеней, которые они регулируют, это позволяет нейротрофинам играть решающую роль в активации многих ферментов и ней-ротрансмиттеров при церебральном инсульте [36-39]. Уровень BDNF возрастает в кортикальных и гиппокампальных нейронах при фокальной [40, 41] и глобальной ишемии [42].
Протективное влияние внутривенно примененного BDNF после экспериментальной фокальной ишемии связывают с его ингибиторным действием на проапоптотический фактор Bax в ише-мической пенумбре коры, что сопровождается уменьшением размера зоны инфаркта [43]. В то же время данные свидетельствуют, что одной из причин нейропротективного эффекта BDNF является поддержание активности ингибиторной ГАМК-эргической системы, противодействующей глутамат-вызванной эксайтотоксичности [44
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.