НЕЙРОХИМИЯ, 2014, том 31, № 3, с. 185-199
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ РАБОТЫ
УДК 612.822.33
ВЗАИМОВЛИЯНИЕ СЕРОТОНИНА И ДОФАМИНА НА ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ДОРЗАЛЬНОГО СТРИАТУМА И ДВИГАТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ (ГИПОТЕТИЧЕСКИЙ МЕХАНИЗМ)
© 2014 г. И. Г. Силькис*
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высшей нервной деятельности и
нейрофизиологии Российской академии наук, Москва
Анализировались возможные механизмы взаимовлияния серотонина, дофамина и ацетилхолина на активность нейронов дорзальной части стриатума и двигательную активность. Использованы известные данные о том, что чувствительные к этим нейромодуляторам 5-НТ1В, Д1 и М4 рецепторы располагаются преимущественно на стрионигральных нейронах, а 5-НТ2А, Д2 и М1 рецепторы — на стриопаллидарных нейронах, дающих начало соответственно прямому и непрямому пути через базальные ганглии. На холинергических интернейронах стриатума располагаются 5-НТ1А, 5-НТ2С, 5-НТ7 и Д2 рецепторы, а на серотонинергических терминалях— 5-НТ1А ауто-рецепторы. С учетом типов О-белков, с которыми связаны указанные рецепторы, а также предложенных ранее правил модуляции сильных кортикостриатных входов, предложен гипотетический механизм взаимовлияния нейромодуляторов на функционирование нейронной цепи моторная кора—базальные ганглии—таламус—моторная кора. Согласно этому механизму, усиление действия на дофаминовые рецепторы, как и уменьшение воздействия на серотониновые и мускариновые рецепторы на шипи-ковых нейронах дорзальной (моторной) части стриатума, должно синергично способствовать усилению двигательной активности за счет увеличения растормаживания таламических клеток при участии прямого пути через базальные ганглии и уменьшения их ингибирования при участии непрямого пути через базальные ганглии. Из предлагаемого механизма следует, что для усиления двигательной активности при болезни Паркинсона, а также для ослабления каталепсии, вызванной типичными антипсихотическими препаратами (антагонистами Д2 рецепторов), могут быть полезны вещества, являющиеся антагонистами 5-НТ1В, 5-НТ2А, 5-НТ2С и 5-НТ7 рецепторов. Для ослабления дискинезии, вызванной леводопой при лечении болезни Паркинсона, полезно использовать вещества, являющиеся агонистами 5-НТ1В и 5-НТ2А рецепторов. При использовании агонистов 5-НТ1А рецепторов для ослабления вызванной леводопой дискинезии, целесообразно дополнительно использовать антагонисты 5-НТ2С рецепторов, чтобы не ухудшить симптомы болезни Паркинсона. Предлагаемый механизм позволяет объяснить кажущиеся противоречивыми данные о влиянии серотонина через разные типы рецепторов как на ослабление дискинезии, так и на усиление двигательной активности. Следствия предлагаемого механизма согласуются с известными результатами экспериментальных исследований и могут быть полезны при разработке новых препаратов для лечения болезни Паркинсона и новых атипичных антипсихотических веществ.
Ключевые слова: серотонин, дофамин, ацетилхолин, модуляция кортико-стриатных входов, базальные ганглии, болезнь Паркинсона, дискинезия.
DOI: 10.7868/S102781331403011X
Известно, что при болезни Паркинсона (БП), вызванной гибелью значительной части дофами-нергических клеток в компактной части черного
* Адресат для корреспонденции: 117865, Москва, ул. Бутлерова, д. 5а; тел.: (495) 789-38-52, доб. 20-76; e-mail: isa-silkis@mail.ru.
Принятые сокращения: БГ — базальные ганглии; БП — болезнь Паркинсона; БШв и БШн — внутренняя и наружная части бледного шара; ДД — длительная депрессия; ДВЛ — дискинезия, вызванная леводопой; ДП — длительная по-тенциация; МК—БГ—Т—МК — нейронная цепь моторная кора—базальные ганглии—таламус—моторная кора; ЧВк и ЧВр — компактная и ретикулярная части черного вещества.
вещества (ЧВк) и снижением концентрации дофамина во входной структуре базальных ганглиев (БГ) стриатуме, серотонинергический вход в стриатум разрушается не в такой степени, как до-фаминергический. Более того, на модели БП при повреждении дофаминергического входа в стриа-тум выявлено усиление возбудимости серотони-нергических клеток ядер шва, увеличение их спонтанной и максимальной активности [1]. Использование леводопы для лечения БП не препятствовало этому увеличению [1]. После повреждения дофаминергического входа в стриатум
увеличивается не только его серотонинергиче-ская иннервация, но и связывание серотонина с 5-HT2A рецепторами, входящими в гетерорецеп-торные структуры на шипиковых клетках, а также связывание с 5-HT1B рецепторами на нейронах стриатума [2]. Хотя серотониновая система включает его транспортер (SERT), осуществляющий обратный захват, и 14 подтипов рецепторов, при исследовании влияния серотонина на симптомы БП наибольшее внимание уделяется 5-HT1A и 5-HT2A рецепторам [3].
Полагают, что серотонин может являться основной причиной чрезмерного увеличения концентрации дофамина в стриатуме при лечении БП леводопой [4, 5], которое приводит к диски-незии — анормальным непроизвольным движениям, вызванным леводопой (ДВЛ) [1]. В пользу такого предположения могут служить данные о том, что при использовании леводопы уровень дофамина в стриатуме у крыс с дискинезией почти в 2 раза выше, чем у животных без дискине-зии, и уровень серотонина в стриатуме также больше [6]. Кроме того у животных с дискинезией относительно высокая плотность серотонинерги-ческих волокон [7], что должно способствовать воздействию на рецепторы. Оказалось, что вызванное леводопой увеличение концентрации дофамина в дорзальном стриатуме можно уменьшить с помощью агониста 5-HT1A рецепторов [6, 8]. Этот эффект связывают с воздействием на 5-HT1A ауто-рецепторы на серотонинергических терминалях, поскольку при введении агониста 5-HT1A рецепторов как в дорзальное ядро шва, так и системно, выделение серотонина в стриату-ме уменьшалось [9]. С учетом этих данных было выдвинуто предположение, что воздействие избирательных агонистов на 5-HT1A ауто-рецепто-ры может быть полезным для подавления ДВЛ [10]. Действительно, введение агонистов 5-НТ1А рецепторов в стриатум или системно уменьшало ДВЛ, тогда как антагонист этих рецепторов препятствовал антидискинетическому действию [11-13].
Однако стимуляция 5-HT1A рецепторов в стриатуме может и усилить двигательную активность у крыс с повреждением дофаминергическо-го входа в стриатум [14]. Поскольку такой эффект не был связан с изменением синтеза серотонина или с его выделением, было высказано предположение, что в его основе лежит воздействие на постсинаптические 5-HT1A рецепторы [14]. Таким образом, экспериментальные данные указывают на то, что серотонин может оказывать разнонаправленное воздействие на двигательную активность, а также, что дофамин и серотонин взаимодействуют на уровне стриатума, играющего важную роль в функционировании БГ и в двигательной активности. Поскольку основной мишенью леводопы являются шипиковые нейроны
стриатума, они должны быть вовлечены в ДВЛ [15], но они ответственны и за нормализацию двигательной активности. К настоящему времени механизмы влияния серотонина на функционирование шипиковых нейронов стриатума недостаточно хорошо изучены. Не определена роль воздействия на разные типы серотониновых рецепторов в модуляции активности нейронов стриатума. Хотя показано, что даже воздействие на серотониновые рецепторы одного типа может привести как к усилению, так и ослаблению двигательной активности, причины этого не выявлены. Цель работы — анализ возможных механизмов взаимовлияния серотонина и дофамина на функционирование нейронов дорзальной части стриатума и двигательную активность.
ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ОРГАНИЗАЦИИ НЕЙРОННОЙ ЦЕПИ МОТОРНАЯ КОРА-БАЗАЛЬНЫЕ ГАНГЛИИ-ТАЛАМУС-МОТОРНАЯ КОРА
Возможный механизм, лежащий в основе регулирования двигательной активности при участии нейронов стриатума и их клеток-мишеней в других ядрах БГ был предложен нами ранее [16-18]. Был определен характер влияния нейромодуляторов, в частности, дофамина и ацетилхолина на функционирование нейронной цепи моторная кора-базальные ганглии-таламус-моторная кора (МК- Б Г- Т- МК). Согласно этому механизму, присутствие дофамина в дорзальной (моторной) части стриатума должно синергично способствовать усилению двигательной активности за счет увеличения растормаживания таламических клеток при участии прямого пути через БГ (начало которому дают стрионигральные шипиковые клетки) и уменьшения их ингибирования при участии непрямого пути через БГ (начало которому дают стриопаллидарные шипиковые клетки) (рисунок). При этом выбирается то движение, которое обеспечивается нейронами моторной коры, чья активность в момент выделения дофамина и появления паузы в активности холинергических интернейронов стриатума была достаточно сильной, чтобы открыть НМДА-каналы на шипиковых нейронах стриатума [18, 19].
При разработке модели учитывались особенности морфофункциональной организации нейронной цепи МК-БГ-Т-МК, которая достаточно хорошо изучена [20]. Важной особенностью цепей К-БГ-Т-К является их топическая организация. В частности, моторная часть БГ включает соматотопически организованные микроцепи (каналы обработки), связанные с отображением рук, ног, лица [21, 22]. Даже в пределах отображения одной конечности могут быть микроцепи, связанные с отдельными движениями. Цепи
Влияние нейромодуляторов на активность нейронов стриатума и функционирование нейронной цепи моторная ко-ра—базальные ганглии—таламус—моторная кора: активация Д1 и Д2 рецепторов, совместно с инактивацией 5-НТ1В и 5-НТ2А рецепторов на шипиковых нейронах стриатума приводит к синергичному растормаживанию нейронов тала-муса со стороны базальных ганглиев и усилению двигательной активности. Большие белые и черные кружки — возбудительные и тормозные нейроны соответственно; С-Н и С-П — стрионигральные и стриопаллидарные шипиковые нейроны соответственно; БШн и БШв — наружная и внутренняя части бледного шара соответственно; ЧВр и ЧВк — ретикулярная и компактная части черного вещества соответственно; ДЯШ — дорзальное ядро шва. Д1, Д2 — рецепторы, активируемые дофамином; 5-НТ — рецепторы, активируемые серотонином; М1 и М4 — мускариновые рецепторы. Ядра базальных
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.