УДК [564.72+616-006.6]:615.849
ЖЕЛЕЗО И РАК: РОЛЬ ИОНОВ ЖЕЛЕЗА В ПРОЦЕССЕ КАНЦЕРОГЕНЕЗА И ПРИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕНОСИТЕЛЕЙ
© 2013 г. С. Д. Иванов
Российский научный центр радиологии и хирургических технологий, Санкт-Петербург
E-mail: sergey.d.ivanov@mail.ru
В течение последних лет понимание метаболизма железа в связи с молекулярными механизмами канцерогенеза, индуцированного этим металлом, и его ролью в терапии онкологических больных значительно расширилось. Было введено новое понятие оксигеномики. О возможности эффективного предотвращения индуцированного железом риска процесса канцерогенеза свидетельствуют данные о том, что снижение уровня железа крови путем хелатирования этого металла или кровопускания подавляло рост опухолей. У опухоленосителей введение железосодержащей воды до начала экспериментальной лучевой терапии приводило к моноцитопении и редукции показателя степени суперспирализации ДНК крови уже в ранние сроки после лучевого воздействия, а также к определенному снижению роста глиом по сравнению с контролем, что, весьма вероятно, связано с ферроптозом. Ферроптоз, как форма гибели клеток, зависит от количества внутриклеточного железа, но не от ряда других металлов, а морфологически и биохимически отличается от апопто-за, некроза и аутофагии. Ферроптоз способен усилить избирательное удаление ряда опухолевых клеток, связанных, в частности, с мутацией генов семейства RAS. Таким образом, железо при определенных условиях может способствовать развитию процесса канцерогенеза, тогда как в организмах с уже имеющимися злокачественными новообразованиями ионы железа могут повысить эффективность лучевой терапии.
Ключевые слова: ионы железа, оксигеномика, канцерогенез, лучевая терапия, ферроптоз.
ВВЕДЕНИЕ
Железо является наиболее распространенным и необходимым переходным металлом в организме человека. Его содержание составляет порядка 2-6 г, уровень которого контролируется, в основном, эффективностью всасывания железа в кишечнике, меняющейся 15-кратно, обратно пропорционально запасу этого металла в организме (Cook, 1990). С возрастом количество железа в организме постепенно увеличивается вследствие того, что его поступление превышает потери, так как у млекопитающих нет специальных механизмов экскреции избытка железа в случае возрастания уровня этого металла выше физиологических потребностей (Hunt et al., 2009). Одним из "рабочих" мест таких переходных металлов, как железо (Fe III Fe II) и медь (Cu II Cu I) являются окислительно-восстановительные циклы в клетке. Железо является необходимым металлом, который вовлечен в процесс переноса кислорода, опосредуемый гемоглобином у млекопитающих, а также связан
с активностью ряда ферментов, например ката-лазы, модулирующей уровень перекисей. Однако избыток железа и кислорода приводят к окислительному стрессу. Как недостаток, так и избыток железа в организме человека могут вызвать такие тяжелые заболевания как анемию и гемохроматоз, соответственно.
В 1996 г. появились публикации о роли окислительно-восстановительных процессов с участием железа в индукции опухолей (Toyokuni, 1996; Weinberg, 1996). Затем был опубликован обзор о роли железа в некоторых механизмах канцерогенеза (Huang, 2003), включающих, в частности, необходимость этого металла для пролиферации клеток, который обеспечивает их переход из фазы G1 в фазу S клеточного цикла. Позднее в эпидемиологических исследованиях была показана потенцирующая роль железа в увеличении степени риска онкологических заболеваний (Wu et al., 2004). Были опубликованы также данные о том, что введение животным хелаторов ионов
железа - лактоферрина и деферроксамина (ДФА) приводит к торможению роста опухолей (Tsuda et al., 2006; Chirasani et al., 2009). Появились кроме того данные о том, что снижение уровня железа путем кровопускания уменьшало риск опухолеоб-разования у пациентов с атеросклерозом сосудов конечностей (Zacharski et al., 2008). В настоящее время в понимании механизмов действия железа наступил новый этап в связи с обнаружением ряда переносчиков железа, транскрипционной регуляции активности генов, связанных с обменом железа, гепцидина - пептидного гормона, продуцируемого гепатоцитами и регулирующего метаболизм этого металла, а также открытием ферроптоза - новой формы гибели клеток, что представляется важным при рассмотрении процессов канцерогенеза и путей повышения эффективности терапии онкологических больных.
ЖЕЛЕЗО - КАТАЛИЗАТОР ОКИСЛИТЕЛЬНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПОВРЕЖДЕНИЙ
Гомеостаз железа
Описанию гомеостаза железа в организме посвящен большой ряд публикаций (Мецлер, 1980; Wriggleworth, Baum, 1980; Niederau et al., 1985; Wrighting, Andrews, 2008). В настоящем обзоре вкратце рассмотрены основные работы, которые необходимы для целенаправленного изложения поставленной проблемы.
У млекопитающих железо первично сорбируется из пищи в виде нерастворимых солей в проксимальной части тонкого кишечника. Несмотря на то, что процесс эндоцитоза описан в деталях (Dautry-Varsat et al., 1983), он не является основным путем, по которому железо из пищи поступает в кровоток. Эпителиальные клетки кишечника переносят железо через апикальную мембрану с помощью белкового транспортера-1 для двухвалентных металлов (ТДМ1), а затем экспортируют его в кровоток через базолатеральную мембрану с помощью белка ферропортина (Фп). Затем железо связывается с сывороточным носителем - транс-феррином (Тф) и разносится по всему организму для использования различными клетками, в значительной степени - предшественниками эритроцитов в костном мозге. Так как млекопитающие практически не способны выводить избыток железа из организма, уровень железа регулируется главным образом путем контроля его сорбции из пищи в кишечнике, мобилизацией резервов железа из печени и повторным использованием
в ретикулоэндотелиальной системе. Основным эффекторным гормоном, который регулирует этот системный гомеостаз, является гепцидин. В ответ на повышение концентрации железа в крови печени активируется транскрипция геп-цидина и его секреция в кровоток. Затем гормон связывается с Фп, приводя к его деградации. В результате экспорт железа в кровоток снижается, снижается и уровень Тф-связанного железа. В случае недостатка железа транскрипция гепцидина подавляется, а уровень Фп возрастает, содействуя большей возможности использования железа в организме (Wrighting, Andrews, 2008).
На уровне клетки гомеостаз железа определяется скоординированными процессами импорта железа, его утилизацией и хранением. Клетки получают железо в основном с помощью рецептор-опосредованного эндоцитоза Тф благодаря рецепторам трансферрина 1 и 2. Большую часть этого железа клетки используют для включения в гем или простетические группы ферментов, такие как кластеры серы с железом, тогда как избыток железа забирается ферритином - белком хранения железа. Эти процессы скоординированно регулируются на пост-транскрипциональном уровне, обеспечивая биологическую доступность железа в клетки.
В отношении локализации каталитического железа в клетках к настоящему времени имеется лишь ограниченное число данных из-за отсутствия соответствующих методов его обнаружения. Предполагается, что существуют небольшие клеточные лабильные пулы (глыбки) железа, которые растворяются путем образования хелатов с биологическими молекулами малой молекулярной массы (Weaver, Pollack, 1989). Этот пул железа рассматривается, по крайней мере, как частично ответственный за образование активных форм кислорода (АФК), приводящих к патологическим последствиям.
В противоположность этому, больше известно о свободном железе. Ранее обсуждалось клиническое значение "нетрансферринового железа плазмы" как каталитического железа. Тф плазмы выступает в качестве важного рычага манипуляции повышенными количествами поступающего железа через его переносчиков. При острых отравлениях железом были подтверждены его каталитические концентрации порядка от 128 до более 800 мкмоль/л, что в несколько раз превышало общую железо-связывающую способность Тф (Reynolds, Klein, 1985). У пациентов с крайне высоким уровнем железа в сыворотке (превышающим 2000 мкмоль/л) при тяжелых гемохро-
матозах и сидерозе Банту наблюдались случаи острых абдоминальных болей и шок (ВиеИаппап, 1971).
Другой точкой зрения, связанной с окислительным повреждением, катализируемым железом, является концепция "сайт-специфического" механизма (СИеушп, 1988), в соответствии с которой Бе (III), связанное с биологическими молекулами, такими как ДНК и белки, может подвергаться периодическому (циклическому) восстановлению и окислению. Эта точка зрения отличается от вышеупомянутой концепции каталитического железа тем, что железо в незначительной степени диффундирует из мест его накопления, и таким образом можно объяснить специфическую локальную аккумуляцию повреждений, вызванных свободными радикалами, и возможно многоударных эффектов в определенных сайтах молекул ДНК.
Молекулярные механизмы переноса железа и гепцидин
Поступление в кровоток и транспорт железа в физиологических условиях имеют свои особенности, так как при нейтральных рН Бе (III) имеет очень низкую растворимость, причем восстановление железа до Бе (II) является существенным для его абсорбции. В этом аспекте еще в 1894 г. английским химиком Фентоном было показано, что сульфат железа и перекись водорода вызывают окисление тартроновой кислоты и приводят к красивому фиолетовому окрашиванию при добавлении едкой щелочи. Это явилось основой открытия реакции Фентона, которая приводит к образованию гидроксильных радикалов (-ОН), весьма активных видов химических соединений в биологических системах:
Бе (II) + Н202 ^ Бе (III) + -ОН + ОН-. (1)
Таким образом, функционирование железа как переходного металла, меняющего валентность в окислительно-восстановительных реакциях, связано с образованием АФК.
Для понимания степени вовлечения химической реакции (1) в биологическую систему существенной является концепция каталитического или свободного железа, которая включает кроме возможности железа к диффузии (или транспорту в организме), также его способ
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.