БИОХИМИЯ, 2014, том 79, вып. 11, с. 1429 - 1441
УДК 577.123
ЗИМНЯЯ СПЯЧКА МЛЕКОПИТАЮЩИХ И РЕГУЛЯЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА ЛИПИДОВ: РОЛЬ НЕКОДИРУЮЩИХ РНК*
Обзор
© 2014 Д. Ланг-Оет, Т.Г. Ричард, П. Моран**
Department of Chemistry and Biochemistry, Universite de Moncton, 18 Antonine-Maillet av., Moncton, New Brunswick, Canada E1A 3E9; fax: (506)858-4541, E-mail:pier.morin@umoncton.ca
Поступила в редакцию 30.05.14 После доработки 10.06.14
Многие виды животных приспосабливаются к суровым условиям окружающей среды за счет значительного снижения уровня метаболизма. Зимняя спячка у млекопитающих является одной из естественных моделей гипометаболизма. В организме спящих зимой животных происходит ряд значительных изменений на физиологическом, метаболическом и молекулярном уровнях, направленных на выживание организма в суровых условиях зимы. Будучи источником энергии и ключевыми сигнальными молекулами, липиды играют важную роль в организме животных, впадающих в спячку, в связи с чем возникает необходимость тонкой регуляции процессов липидного обмена при гибернации. За последние несколько лет были идентифицированы многочисленные некодирующие РНК, способные выполнять регуляторную роль в процессах метаболизма липидов. В настоящем обзоре мы рассмотрим ряд общих свойств, характерных для процесса гибернации млекопитающих, остановимся на важной роли метаболизма липидов как до, так и в процессе гибернации, а также обсудим потенциально важную роль некодирующих РНК, таких как miPHK и IncPHK, при гибернации.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гибернация, гипометаболизм, биосинтез липидов, разрушение жирных кислот, мик-роРНК, длинные некодирующие РНК.
Некоторые животные при понижении температуры или в условиях нехватки пищи способны переходить в состояние гипометаболизма и оставаться в нем до тех пор, пока не установятся благоприятные условия окружающей среды. Известно довольно много естественных механизмов снижения уровня метаболизма, которые включают эстивацию, диапаузу, дневной торпор (или оцепенение), спячку млекопитающих и т.д. Впадающие в спячку животные способны довольно долго выдерживать снижение температуры окружающей среды; изменения, происходящие в организме, впадающем в спячку, подроб-
Принятые сокращения: miPHK — микроРНК; lncPHK — длинные некодирующие РНК; «CryomiRs» — miPHK, дифференциально экспрессирующиеся у животных, способных переживать низкие температуры.
* Первоначально английский вариант рукописи был опубликован на сайте «Biochemistry» (Moscow), Papers in Press, BM14-177, 07.09.2014.
** Адресат для корреспонденции.
но охарактеризованы. Помимо снижения уровня метаболизма у млекопитающих в состоянии спячки наблюдается замедление сердечного ритма, понижение кровяного давления и снижение количества поглощаемого кислорода [1]. У животных наблюдаются значительные изменения метаболизма, в т.ч. переход с метаболизма углеводов на усиленный метаболизм запасенных липидов [2]. На биохимическом и молекулярном уровнях у млекопитающих в состоянии спячки было зафиксировано множество изменений, в т.ч. обратимое фосфорилирование белков, дифференциальная экспрессия некоторых генов, а также изменение уровня некодирующих РНК [3, 4]. Данный обзор посвящен рассмотрению известной информации относительно спячки млекопитающих; при этом особое внимание мы хотели бы уделить потенциальной роли некодирующих РНК в регуляции метаболизма липидов у животных в состоянии гипомета-болизма.
СПЯЧКА МЛЕКОПИТАЮЩИХ: «ХЛАДНОКРОВНЫЙ» ПРОЦЕСС?
Естественные модели гипометаболизма. Снижение скорости метаболизма необходимо для выживания многих видов, вынужденных сталкиваться с экстремальными условиями окружающей среды; этот феномен лежит в основе эсти-вации, диапаузы и спячки. В организме, находящемся в состоянии гипометаболизма, наблюдается ряд взаимосвязанных процессов на физиологическом, биохимическом и молекулярном уровнях. Такие процессы, как правило, ассоциированы со снижением уровня основного метаболизма до 5—40% от скорости метаболизма животных в состоянии покоя [5]. Эстивация, например, представляет собой состояние оцепенения, характерное для некоторых видов в период засухи. Эстивация детально охарактеризована у таких позвоночных, как амфибия лопатоног Scaphiopus couchii, или у моллюсков, таких как земляная улитка Otala lactea [6]. Важным свойством организмов при длительной эстивации является накопление, сохранение и использование топливных резервов. Так, например, S. ^uchU в качестве источника энергии при эстивации использует аэробное окисление накопленных жиров [7]. Гипометаболизм также наблюдается у видов, проходящих период диапаузы, таких как морозостойкие насекомые. Диапауза представляет собой период временного покоя в развитии и размножении в ответ на смену сезонов и условий окружающей среды. Этот генетически запрограммированный феномен позволяет некоторым видам животных пережить неблагоприятные условия внешней среды, обусловленные сменой сезонов, а также инициировать и регулировать рост и развитие в наиболее благоприятных условиях окружающей среды [8]. Диапауза зачастую способствует морозостойкости и выживанию насекомых при зимовке, хотя в эти процессы вносит вклад не только она. Изменения, ассоциированные с диапаузой, в частности синтез криопро-текторов и изменения в липидном составе мембран, в конечном итоге, способствуют защите от холодового стресса [9, 10]. Подобно насекомым, находящимся в состоянии диапаузы, впадающие в спячку млекопитающие должны переживать понижение температуры окружающей среды в течение продолжительного периода времени. Среди млекопитающих в спячку впадают несколько групп животных, в т.ч. сумчатые, грызуны, рукокрылые и приматы [11]. Начало и окончание фазы гипометаболизма, сопряженного со спячкой, обусловлены рядом изменений в организме. В качестве первичного источника энергии организм использует катаболизм липидов; кроме
того, наблюдается дифференциальная экспрессия некоторых торпор-специфических транс-криптов [12, 13]. Настоящий обзор посвящен рассмотрению процесса спячки млекопитающих, поскольку эта хорошо охарактеризованная модель гипометаболизма представляет особый интерес для нашей лаборатории.
Физиологические изменения в организме млекопитающих, сопряженные со спячкой. Гиберна-ция млекопитающих сопряжена с многочисленными детально описанными изменениями. Зачастую в преддверии сезона спячки у животных наблюдается период гиперфагии, во время которого происходит накопление жира в организме, в частности наблюдается значительный синтез триглицеридов и их накопление в белой жировой ткани [12]. Этот процесс жизненно необходим, поскольку метаболизм липидов представляет собой важнейший источник энергии у животных, впадающих в спячку. Типичный процесс гибернации состоит из череды периодов оцепенения, которые могут длиться до нескольких недель и перемежаются кратковременным пробуждением [14]. Продолжительность периодов оцепенения различается у разных видов и зависит от температуры окружающей среды [15]. У мелких млекопитающих, впадающих в спячку, таких как тринадцатиполосный суслик Ictidomys tridecemlineatus или малая бурая ночница Myotis \ucifugus, в состоянии оцепенения жизненные функции существенно снижаются. Температура тела снижается практически до точки замерзания, а частота сердечных сокращений может упасть с 350—400 до 10 уд/мин [11]. Другой удивительной физиологической особенностью млекопитающих в состоянии спячки является значительное снижение скорости дыхания [16]. Помимо этого, у млекопитающих в состоянии оцепенения скорость метаболизма может снижаться на 99%, по сравнению с базовым уровнем метаболизма активных животных [11]. Впадая в спячку, млекопитающие сохраняют, по оценкам ученых, до 90% энергии, которую в противном случае им пришлось бы потратить на поддержание жизнедеятельности в холодное время года [17].
Молекулярные механизмы подавления метаболизма у животных в состоянии оцепенения. Снижение уровня метаболизма у млекопитающих, находящихся в состоянии спячки, обусловлено многочисленными изменениями на биохимическом и молекулярном уровнях. У животных в состоянии оцепенения существенно подавлены клеточные процессы, требующие энергетических затрат, такие как трансмембранный транспорт ионов и транскрипция [18, 19]. Следует отметить, что быстрые обратимые физиологические изменения, сопряженные с циклами оцепе-
нения — пробуждения в процессе спячки у млекопитающих, должны обеспечиваться такой же динамичной системой на молекулярном уровне. Со временем стало ясно, что обратимое фосфо-рилирование белков является ключевым посттрансляционным механизмом регуляции основных молекулярных игроков, вовлеченных в снижение уровня метаболизма. Снижение активности пируват-дегидрогеназы за счет фосфори-лирования, приводящее к подавлению катаболизма углеводов, подробно описано в разных моделях гипометаболизма [20, 21]. Na+K+-АТРаза — другой пример фермента, активность которого в значительной степени зависит от фосфорилирования у впадающих в спячку млекопитающих [18]. Помимо обратимого фосфо-рилирования белков, играющего ключевую роль, в подавление скорости метаболизма вовлечены дополнительные посттрансляционные механизмы, в т.ч. сумоилирование и убиквитирова-ние [22, 23]. В период спячки существенно подавлен биосинтез белков — важный процесс, требующий затрат АТР. Исследования мозга земляных белок показали, что в процессе гиберна-ции уровень трансляции может составлять 0,04% от уровня трансляции, фиксируемого у животных в активном состоянии [24]. В результате исследований сирийского хомячка Mesocricetus auratus in vivo было выявлено, что процесс биосинтеза белка в ряде органов животного, находящегося в состоянии спячки, существенно подавлен [25]. Изменения трансляции, наблюдаемые у животных в состоянии спячки, отчасти обусловлены посттрансляционными модификациями факторов инициации и элонгации, таких как eIF2a и eEF2 [24]. В скелетных мышцах земляных белок, находящихся в состоянии спячки, наблюдались значительные изменения активности mTOR сигнального каскада, ассоциированного с биосинтезом белка, которые также могут способствовать
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.