НЕЙРОХИМИЯ, 2010, том 27, № 2, с. 102-108
= ОБЗОРЫ =
УДК 612.8
"АБЕРРАНТНЫЙ" НЕЙРОГЕНЕЗ ВО ВЗРОСЛОМ МОЗГЕ ПРИ ЭПИЛЕПСИИ: КОМПЕНСАТОРНЫЙ ИЛИ ПАТОЛОГИЧЕСКИЙ?
© 2010 г. Н. В. Гуляева
Учреждение Российской Академии наук Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва
В ответ на избыточную нейронную активность происходит реорганизация мозга. Пластические изменения в мозге включают в себя множество феноменов и механизмов, среди которых активно обсуждаются процессы, связанные с нейрогенезом. В обзоре проанализированы данные, касающиеся нейрогенеза в эпилептическом мозге (в основном, полученные на экспериментальных моделях эпилепсии). Обсуждаются следующие вопросы а) связь изменений нейрогенеза и судорожной активности; б) являются ли гранулярные клетки, возникшие в результате эпилептических событий, функционально отличными от клеток, возникших в результате "нормального" нейрогенеза; в) является нейрогенез причиной или следствием судорожной активности; г) является усиленный ней-рогенез благоприятным/компенсаторным или патологическим?
Ключевые слова: гиппокамп, пролиферация, нейрогенез, глиогенез, нейропластичность, эпилепсия, судороги.
ВВЕДЕНИЕ
Моделирование эпилепсии на животных дает ценные результаты для понимания важнейших аспектов изменений в мозге при эпилепсии на клеточном уровне, а также механизмов этих изменений. Фундаментальные исследования нацелены, в основном, на механизмы эпилептогенеза и последствия эпилептического статуса: потерю нейронов и изменения нейрогенеза, а также на эффекты на уровне поведения. Несмотря на то, что наши "уроки из лаборатории" дают много данных о механизмах изменений мозга в результате судорожной активности, единственной реальной и потенциально успешной стратегией выявления молекулярных и клеточных механизмов патологических изменений в мозге и поиска подходов предотвращения и/или коррекции этих изменений остается параллельное исследование эпилептического мозга человека и мозга животных с экспериментальной эпилепсией.
Исследования последних лет дали существенные доказательства гибели нейронов в эпилептическом мозге. Потеря нейронов может приводить к когнитивным нарушениям и, возможно, вносит вклад в развитие или фенотип возникающей эпилепсии. Поскольку для исследования доступны образцы мозга пациентов с фармакорезистентной хронической височной эпилепсией (ВЭ) и существует ряд моделей ВЭ на грызунях, большинство опубликованных результатов, пригодных для сравнительного анализа, касаются именно этой формы эпилепсии. У взрослых лимбические судороги приводят к поте-
Адресат для корреспонденции: 117485 Москва, ул. Бутлерова, 5а, e-mail: nata_gul@pisem.net
ре клеток мозга. Нейродегенерация в лимбических сетях является признаком хронической ВЭ, причем гибель нейронов происходит, по-видимому, с участием различных межклеточных сигнальных путей, каждый из которых связан с уникальной комбинацией изменений на клеточном и молекулярном уровне [1]. Судороги вызывают длительные изменения в синаптической эффективности (эпилептическая длительная потенциация) за счет удаления магниевого блока, активации ММПА рецепторов и повышения уровня внутриклеточного кальция [2]. Иными словами, одним из основных инициаторов нейрональных изменений, которые могут приводить к гибели клетки, является феномен эксайто-токсичности. В качестве альтернативы гибели клетки даже непродолжительные судороги вызывают изменения синаптической эффективности и последующее образование аберрантных неосинапсов. По мнению У. Веп-Ап [2], ключевыми стадиями процесса, ведущего от преходящих эпизодов гиперактивности к длительным, квазиперманентным модификациям организации нейронной сети, являются: активация ранних генов, активация генов факторов роста, изменения глутаматных рецепторов, гипертрофия глии и изменения белков цитос-келета. Этот каскад активируется повышением уровня внутриклеточного кальция и приводит к росту аксонов и образованию неосинапсов (параллельно с гибелью нейронов), которые в свою очередь принимают участие в этиологии синдрома, снижая порог для последующих судорог. Таким образом "судороги порождают судороги" и дальнейшую потерю нейронов.
Нейрогенез представляет собой сегодня "горячую точку" в нейробиологии вообще и особенно в области нейропатологии. Сейчас общепринятым является представление о том, что во взрослом мозге образуются новые нейроны. Эти новые нейроны интегрируются в предсуществующие системы в ходе процесса, который называют "нейрогенез во взрослом мозге". Такой нейрогенез весьма ограничен как пространственно (он происходит в основном в субвентрикулярной зоне и зубчатой извилине гиппокампа), так и по типу вновь образующихся нейронов (в основном интернейроны, большинство их ГАМКергические, в обонятельной луковице и поле СА1 шиппокампа). Следует отметить, что к настоящему времени не получено убедительных свидетельств того, что такой нейрогенез, развивающийся после повреждения мозга, служит для репарации поврежденных структур .
В области эпилептологии широкий интерес к нейрогенезу сформировался после получения свидетельств о том, что после судорог, травмы и других повреждений мозга, изменяющих судорожную чувствительность, происходят нарушения нейрогене-за. Действительно, в настоящее время 4 наиболее изучаемых последствия судорог это гибель нейронов, реактивный глиоз, аксональный спрутинг и усиленный нейрогенез. Многие исследователи считают, что регуляция нейрогенеза во взрослом гип-покампе представляет собой перспективный подход к лечению и, возможно, даже предупреждению церебральных патологий. Данные о нейрогенезе во взрослом мозге обсуждаются в свете возможных манипуляций этим процессом для лечения психических расстройств [3, 4].
Однако результаты, касающиеся изменений нейрогенеза и их значения при эпилепсии, до сих пор остаются противоречивыми. Видимо, один из источников противоречий — широко распространенное (хотя практически не подтвержденное экспериментальными данными и не кажущееся нам убедительным) представление о "репаративном нейрогенезе" при инсульте и нейродегенеративных заболеваниях. Это представление инициировало множество спекуляций об индуцирующих нейроге-нез стратегиях в лечении церебральных патологий. Однако именно эпилепсия дает яркий пример аберрантного нейрогенеза, который лежит в основе аберрантной пластичности мозга и участвует в формировании нейронных сетей эпилептического мозга. Ответ на вопрос "Является ли нейрогенез, вызванный эпилептическим статусом, репаративным?" [5] не очевиден, так же как пока не очевиден и ответ на другой важный вопрос "Может ли в будущем ней-рогенез в гиппокампе быть мишенью для лечения ВЭ?" [6].
Гранулярные клетки гиппокампа, возможно, наиболее значимы для нейрогенеза при эпилепсии по сравнению с клетками в других областях, где в те-
чение жизни происходит нейрогенез (обонятельные луковицы и субвентрикулярная зона) [7]. Зубчатая извилина — область гиппокампальной формации, которая обладает наиболее высоким уровнем пластичности в мозге, причем существенная часть этой пластичности обеспечивается нейрогенезом. Нейрогенез в зубчастой фасции, который, как принято считать, необходим для функций обучения и памяти, реагирует как на физиологические, так и на патологические стимулы.
В обзоре обсуждаются следующие вопросы а) связь изменений нейрогенеза и судорожной активности; б) являются ли гранулярные клетки, возникшие в результате эпилептических событий, функционально отличными от клеток, возникших в результате "нормального" нейрогенеза; в) является нейрогенез причиной или следствием судорожной активности; г) является усиленный нейроге-нез благоприятным/компенсаторным или патологическим?
ИЗМЕНЕНИЯ НЕЙРОГЕНЕЗА И СУДОРОЖНАЯ АКТИВНОСТЬ
На моделях ВЭ на грызунах показано, что судорожная активность драматически усиливает пролиферацию нейронных предшественников в субвен-трикулярной зоне латеральных желудочков и в зубчатой извилине гиппокампа, двух нейрогенных зонах взрослого мозга [8—10]. Несмотря на то, что данные об изменении нейрогенеза при эпилепсии у человека и в эксперименте остаются противоречивыми [11], очевидно, что судорожная активность влияет на выраженность и паттерн нейрогенеза, при этом эффект в значительной степени зависит от типа судорог [12—14]. По-видимому, острые судороги связаны с усилением нейрогенеза, в то время как периодически повторяющиеся спонтанные судороги (например, при ВЭ) связаны со снижением ней-рогенеза и сопровождаются нарушениями обучения и памяти.
Используя пилокарпиновую модель эпилептического статуса, J.M. Parent и соавт. [9] впервые показали, что продолжительные судорожные разряды стимулируют нейрогенез гранулярных клеток зубчатой извилины в зрелом мозге и впервые предположили, что пластичность гиппокампальных нервных сетей, связанная с эпилептогенезом, может быть следствием аберрантных связей, сформированных вновь образованными гранулярными клетками. Впоследствии J.M. Parent и соавт. [15] использовали модель эпилептогенеза в результате амигдалярного киндлинга, чтобы показать, что пролиферация в зубчатой извилине возрастает только у животных, перенесших в процессе киндлинга не менее 9 судорог класса 4/5. Отсутствие усиления нейрогенеза при менее выраженных судорогах или в более ранние сроки указывает по мнению авторов на то, что нейрогенез не участвует
в развитии киндлинга. Однако связанная с эпилеп-тогенезом структурная пластичность нейронных сетей при лимбическом киндлинге может быть опосредована усиленным нейрогенезом, при этом вновь образованные гранулярные клетки зубчатой извилины потенциально важны для поддержания состояния киндлинга или повышенной чувствительности к спонтанным повторяющимся судорогам. Интересно, что ингибирование нейрогенеза в зубчатой извилине крысы облучением мозга не предотвращало индуцированной судорогами си-наптической реорганизации мшистых волокон [16]. Исследования экспериментальной ВЭ показали, что продолжительные судороги во взрослом возрасте не только повреждают гиппокампальную формацию, но и существенно стимулируют нейро-генез. Экспериментальный эпилептический
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.