МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2010, том 44, № 3, с. 418-430
= ОБЗОРЫ =
УДК 577.21;579.23"315
АКТИВИРОВАННЫЕ ЛЕЙКОЗНЫЕ ОНКОГЕНЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЕ ПЕРЕРОЖДЕНИЕ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТОК
© 2010 г. Д. Баскаран, П. В. Спирин, В. С. Прасолов*
Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук, Москва, 119991
Поступила в редакцию 30.09.2009 г.
Принята к печати 03.12.2009 г.
Лейкозы — гетерогенная группа злокачественных заболеваний крови, для которых характерна экспансия незрелых бластных клеток. Точные молекулярные механизмы возникновения и прогрессии лейкозов до сих пор не установлены. В злокачественных клетках с высокой частотой выявляются мутантные гены, в норме ответственные за пролиферацию и дифференцировку кроветворных клеток-предшественников. В настоящее время во многих лабораториях мира ведутся работы, направленные на изучение свойств "лейкозных" онкогенов и их вклада в развитие лейкозов у человека и животных. В обзоре приведены современные представления о молекулярных свойствах онкогенов, продукты которых вовлечены в патогенез часто встречающихся CBF-AML-лейкозов, которые возникают в результате мутаций генов, кодирующих "коровые" факторы связывания AML1 (CBFa) или CBFp.
Ключевые слова: лейкозы, злокачественное перерождение клеток, экспрессия генов, острый миелоид-ный лейкоз, гемопоэз, точечные мутации, делеции, инсерции, инверсии, транслокации, хромосомные перестройки.
ACTIVATED LEUKEMIC ONCOGENES RESPONSIBLE FOR NEOPLASTIC TRANSFORMATION OF HEMATOPOIETIC CELLS, by D. Baskaran, P. V. Spirin, V. S. Prassolov* (Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences, Moscow, 119991 Russia; *e-mail: prasolov@eimb.ru). Leukemia is a heterogeneous group of malignant blood diseases, it could be characterized by the expansion of immature blast cells. It's still stay unknown the point molecular mechanism of leukemogenesis. It has been previously found that leukemia patients frequently have the mutations in genes responsible for normal proliferation and differentiation of hematopoietic stem cells. At present, scientific groups worldwide engaged in biomedical studies of structural and functional aspects of leu-kemic oncogenes and their role in human and beast leukemogenesis. In this review we describe the most recent conceptions of molecular properties of oncogenes activation of which may lead to the development of CBF-AML, in case of mutation in core-binding factors AML1 (CBFa) or CBFp.
Key words: leukemia, neoplastic transformation of cells, gene expression, acute myeloid leukemia, hematopoiesis, point mutations, deletions, insertions, inversions, translocations, chromosomal aberrations.
Согласно прогнозам Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) онкологические заболевания в обозримом будущем способны выйти на первое место по распространенности, обогнав заболевания сердечно-сосудистой системы. В настоящее время известно более 5000 видов онкологических заболеваний, вызываемых структурно-функциональными нарушениями различных генов, в том числе, активацией протоонкогенов, приводящей к злокачественному перерождению клеток.
Ситуация еще больше осложняется тем, что в каждом отдельном случае в злокачественной прогрессии участвуют разные гены. Это затрудняет
Принятые сокращения: ОМЛ — острый миелоидный лейкоз.
* Эл. почта: prasolov@eimb.ru
выбор подхода к терапии и, что может быть наиболее важно, выбор генов-мишеней и их белковых продуктов.
К числу распространенных онкологических заболеваний человека относятся лейкозы, характеризующиеся повышенным содержанием бластных клеток, которые, с одной стороны, не выполняют нормальные функции зрелых клеток крови, а с другой, за счет активной пролиферации вытесняют нормальные ростки кроветворения.
Значительную часть лейкозов человека составляют острые миелоидные лейкозы (ОМЛ). В "лейкозных" клетках больных с высокой частотой находят мутантные формы определенных онкогенов, что позволяет считать мутации именно в этих генах от-
Классификация ОМЛ
Тип Название Хромосомная перестройка
М0 Минимально дифференцированный острый миелобластный лейкоз — незрелые бластные клетки без признаков миелоидной дифференцировки
М1 Острый миелобластный лейкоз без созревания — незрелые бластные клетки без признаков миелоидной дифференцировки t(9;22)
М2 Острый миелобластный лейкоз с гранулоцитарным созреванием t(8;21)
М3 Промиелоцитарный или острый промиелоцитарный лейкоз (АРЬ) t(15;17)
М4 Острый миеломоноцитарный лейкоз
М4эо Миеломоноцитарный лейкоз с эозинофилией костного мозга
М5 Острый монобластный лейкоз (М5а) или острый моноцитарный лейкоз (М5Ь)
М6 Острый эритроидный лейкоз, включающий эритролейкоз (М6а) и очень редкий эритроидный лейкоз (М6Ь)
М7 Острый мегакариобластный лейкоз t(1;22)
ветственными за злокачественное перерождение клеток кроветворной системы.
Показано, что у 20% больных ОМЛ (M2 AML согласно франко-американо-британской классификации лейкозов, FAB) лейкозные клетки содержат хромосомную перестройку между хромосомами 21 и 8, которая приводит к образованию химерного онкогена AML1-ETO. Продукт этого онкогена — слитый белок AML1-ETO — обладает измененной транскрипционной активностью [1]. При ОМЛ обнаруживают также мутантный ген AML1(RUNX1), и в этом случае речь идет о точечных мутациях. Одна из таких мутаций — RUNX1(K83N) — приводит к замене остатка лизина в положении 83 белка RUNX1 на ас-парагин [2]. Наряду с AML1-ETO в тех же злокачественных клетках находят такие активированные онкогены, как с-kit, FLT3 и т.д. Полагают, что присутствие пары активированных онкогенов (например AML1-ETO и c-kit/FLT3-ITD) запускает процесс злокачественного перерождения клеток [3]. Впрочем, недавно были получены результаты, позволяющие предположить, что в отдельных случаях появление лейкозных клеток может вызваться только одним активированным онкогеном [4].
ОСТРЫЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ (ОМЛ)
К ОМЛ относятся лейкозы, возникновение которых связано с нарушением развития клеток-предшественников миелоидных, эритроидных, мегака-риоцитарных и моноцитарных клеточных линий. Принято считать, что эти лейкозы имеют клональ-ную природу, т.е. злокачественные бластные клетки являются потомками одной единственной трансформированной клетки, возникающей в результате нескольких, а возможно, даже одной мутации. Кроветворные клетки-предшественники — потомки злокачественного клона — теряют при этом способ-
ность к нормальной дифференцировке, приобретают неконтролируемую способность к пролиферации и содержат уже многочисленные мутации [5].
Среди миелоидных лейкозов наиболее распространен ОМЛ, заболеваемость которым составляет в среднем 3.8 случаев на 100000 населения в год. В то время как лечение молодых больных стало более эффективным, прогноз у пожилых до сих остается неутешительным, так как средняя продолжительность их жизни после постановки диагноза ОМЛ составляет лишь несколько месяцев. По данным ВОЗ хромосомные перестройки, характерные для ОМЛ, обнаруживаются приблизительно у 55% взрослых с диагнозом ОМЛ. Эти перестройки служат прогностическими и терапевтическими критериями для дальнейшего ведения больных.
Лейкозы характеризуются следующими синдромами: гиперпластическим (неконтролируемая пролиферация клеток), анапластическим (потеря способности клеток к дифференцировке), метапласти-ческим (угнетение нормального кроветворения за счет разрастания опухолевых элементов и вытеснения нормальных ростков кроветворения) [5, 6].
В 1976 г была предложена первая морфологическая франко-американо-британская классификация ОМЛ (классификация FAB) (таблица) [7].
МОЛЕКУЛЯРНАЯ ГЕНЕТИКА ОМЛ
ОМЛ возникает в результате кооперативного взаимодействия отдельных мутаций, которые запускают целый каскад событий, приводящих к усилению пролиферативной способности бластных клеток, нарушают нормальную дифференцировку и апоптоз клеток-предшественников миелоидного, эритроид-ного, мегакариоцитарного и моноцитарного рядов [8]. При ОМЛ в различных генах находят множество
Транскрипция генов IL-3,
_lGM-CSF, M-CSF,
ДНК-TCRb и других
Рис. 1. CBF — гетеродимерный фактор транскрипции, в состав которого входят субъединицы CBFa (AML1) и CBFp. CBF регулирует экспрессию генов, необходимых для гемопоэза.
мутаций, активирующих сигнальные каскады, которые усиливают пролиферативные свойства клеток и их выживаемость, но не влияют на дифференциров-ку (мутации класса I). В качестве примера можно привести мутации в генах рецепторных тирозинки-наз FLT-3 или c-Kit, в генах ALM, RAS, PTPN11, а также образование слитых генов BCB/ABL и TEL/PDGFbR. Подобным же образом мутации и слитые гены, образующиеся при хромосомных транслокациях, влияют на функции факторов транскрипции или компонентов коактиваторных комплексов, могут нарушать дифференцировку и апо-птоз (мутации класса II). Примером подобных аномалий служат слитые гены AMLl-ЕТО и PML/RARa, которые образуются в результате хромосомных транслокаций, перестройки гена MLL, мутаций в генах C/EBPa, CBF, CBP/p300, генах семейства HOX и т.д. ОМЛ обычно развиваются при сочетании мутаций классов I и II в гемопоэтических клетках-предшественниках. Молекулярный анализ 3789 больных ОМЛ показал, что эти мутации не случайны, а некоторые мутации класса I действуют согласованно с мутациями класса II. Это позволяет предположить, что существуют "оптимальные" комбинации му-тантных генов (например, AMLl-ЕТО с FLT3-ITD и т.п.) [9].
Становится все более очевидным, что развитие рака, скорее всего, зависит от субпопуляции клеток — так называемых раковых стволовых клеток [10]. Интенсивная комбинированная химиотерапия, обычно проводимая при ОМЛ, в большинстве случаев приводит к значительному подавлению опухолевого процесса, однако при этом часто возникают рецидивы заболевания, которые либо не отвечают на химиотерапию, либо значительно хуже поддаются лечению. По-видимому, комбинированная химиотерапия в ряде случаев не поражает компарт-мент стволовых клеток, имеющих генетические аномалии. Именно поэтому одну из важнейших задач представляет разработка подходов, направленных на пу
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.