РАДИАЦИОННАЯ БИОЛОГИЯ. РАДИОЭКОЛОГИЯ, 2013, том 53, № 5, с. 513-520
УДК [57+61]::539.1.04:615.849
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПОИСКА И ИССЛЕДОВАНИЯ ПРОТИВОЛУЧЕВЫХ СРЕДСТВ
© 2013 г. Л. М. Рождественский
Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России, Москва
В представленной работе проанализировано состояние исследований по разработке противолучевых медикаментозных средств. Критерием оценки выбрана медицинская обеспеченность возможных сценариев радиационных инцидентов. Противолучевые средства подразделены на три основные группы: радиопротекторы, радиомодификаторы (обладают свойствами оказывать как защитное действие при заблаговременном введении до воздействия, так и лечебное действие при экстренном/раннем введении) и гемопоэтические ростовые факторы, рассчитанные на курсовое применение. Наиболее динамично развиваются исследования радиомодификаторов (отечественного цитокина Беталейкина, а за рубежом — индуктора цитокинов, модифицированного микробного полипептида CBLB502). Для случаев аварийного облучения разрабатывается схема терапии, включающая экстренное применение беталейкина и тромбопоэтина с последующим подключением поддерживающей терапии и гемопоэтических ростовых факторов. Для случаев медицинского облучения и химиотерапии злокачественных новообразований используются беталейкин и амифо-стин, но недостаточно широко. Отсутствуют медицинские, т.е. официально утвержденные препараты для защиты от пролонгированного воздействия излучений с низкой мощностью дозы. Ведется разработка радиомодификаторов для обеспечения защиты персонала аварийных бригад. Проводится также поиск надежного индикатора (маркера) медикаментозно повышенной радиорезистентности.
Острая лучевая болезнь, сценарии лучевого поражения, противолучевые средства, радиопротекторы, средства лечения радиационных поражений, цитокины, индикаторы повышенной радиорезистентности, пути передачи сигнала лучевого воздействия, транскрипционные факторы.
БО1: 10.7868/80869803113050135
Статья представляет собой доработанный и дополненный доклад автора на состоявшейся в ноябре 2012 г. Российской конференции по острым проблемам разработки противолучевых средств. Автор попытался представить свое видение этих проблем и, самое главное, пути развития исследований в области радиобиологии противолучевых средств.
Речь пойдет о медикаментозных препаратах профилактического и лечебного плана, направленных преимущественно на ослабление проявлений кроветворной формы острой лучевой болезни после тотального воздействия редкоиони-зирующего излучения. Вне рамок этой статьи остаются средства поддерживающей и клеточной терапии, препараты снижения инкорпорации радионуклидов и ослабления первичной реакции. Не будут рассматриваться также более сложные виды воздействия, влекущие развитие комбинированных или сочетанных радиационных поражений от излучений, содержащих плотноионизи-рующую компоненту.
* Адресат для корреспонденции: 123 182 Москва, Живописная, 46, ГНЦ Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России; тел.: 8 (916) 24768-16; e-mail: lemrod@mail.ru.
ПРОТИВОЛУЧЕВЫЕ СРЕДСТВА И СЦЕНАРИИ ЛУЧЕВОГО ПОРАЖЕНИЯ
Проблему разработки противолучевых средств — ПЛС (Radiation Countermeasures в англоязычной терминологии) можно рассматривать в разных аспектах. Наиболее актуальным представляется аспект связи текущих направлений исследований с реальными запросами радиационной медицины, диктуемыми уже состоявшимися или потенциально весьма вероятными сценариями радиационных инцидентов.
Все сценарии радиационных инцидентов можно разделить на три большие группы:
1 — непредвидимые сценарии, включающие аварийные ситуации на производстве, ситуации военного и террористического характера, случайные бытовые контакты с источниками ионизирующего излучения;
2 — ожидаемые, например, при космических полетах, при неотвратимом попадании человека в область повышенного уровня радиационного воздействия;
3 — планируемые, к которым относятся медицинские лечебные и диагностические процедуры с использованием ионизирующего излучения, спасательные и ремонтные работы на загрязненной радионуклидами территории.
Противолучевые медикаментозные средства тоже подразделяются на разные группы, и наиболее целесообразным для такого разделения представляется временной критерий их использования, а именно: должно быть применено то или иное средство до радиационного воздействия, и за какой срок, или после состоявшегося облучения и тоже через какой срок. Согласно такому подходу все средства подразделяются на две большие группы: 1) те, которые должны быть введены профилактически, до облучения, и 2) вводимые с лечебно-восстановительной целью после облучения. Конечно, можно представить необходимость медицинских мероприятий в процессе продолжающегося радиационного воздействия, но это более редкая и мало изученная ситуация.
Первая группа (профилактических средств), в свою очередь, может быть разделена на две подгруппы: 1а) радиопротекторы (вводятся за короткий срок до облучения, действуют кратковременно и преимущественно на радиационно-химиче-ской стадии процесса), статус медицинских препаратов имеют: в России — индралин (а-адре-номиметик) и цистамин (аминотиол), а за рубежом — серосодержащий препарат амифостин (WR 2721) [1—2]; 1б) радиомодификаторы — РМ (синонимы — стимуляторы радиорезистентности, препараты, ускоряющие восстановительные процессы); действуют при введении за несколько часов—суток до начала облучения и в течение более длительного времени, чем радиопротекторы, что обусловливает возможность их применение при пролонгированном воздействии с низкой мощностью дозы; осуществляют эффект через процессы повышения неспецифической резистентности и ускорения восстановления; все препараты находятся в экспериментальной разработке, ни один не имеет официального разрешения для применения на человеке с целью защиты от пролонгированного низкодозового излучения; наиболее перспективны для доводки до статуса медицинских препаратов отечественный беталейкин (рч интерлейкин-1р) и зарубежный CBL502 (дериват микробного флагеллина) [3—6].
Во второй группе (радиолечебных средств — РЛС) может быть выделено две подгруппы: 2а) препараты экстренной (в пределах 2 ч после облучения) и ранней (в пределах 6—24 ч) терапии; это цитокины про-воспалительной направленности действия и многочисленные индукторы цитокинов, действующие через Toll-like receptors — TLR (упрощенно — Толл-рецепторы) и тоже вызывающие, подобно цитоки-нам, эффекты повышенной пролиферации, увеличенного содержания эндогенных антиоксидантов и повышения неспецифической резистентности с вовлечением иммунной, соединительнотканной и нервной систем; статус медицинских препаратов имеют отечественные беталейкин и дезоксинат (деградированная ДНК) [7—10]; 2б) препараты цитоки-нового ряда, именуемые как гемопоэтические росто-
вые факторы (ГРФ) и соответственно требующие курсового применения, с преимущественным воздействием на разные линиеспецифические ростки кроветворения; в медицинской практике широко используется зарубежный негликозилированный гранулоцитарный колоние- стимулирующий фактор (Г-КСФ, нейпоген), но появились и не уступающие ему в эффективности отечественные аналоги лейко-стим и нейпомакс [11—13].
Однако в приведенную классификацию различных ПЛС придется, по-видимому, внести коррективы. Анализ противолучевого действия ци-токинов и высокомолекулярных соединений биогенной природы, представленных веществами преимущественно микробного происхождения, получивших обобщающее название индукторов цитокинов, показал, что все они обладают свойствами как РМ, так и средств ранней терапии. Поэтому целесообразно объединить их в одну группу, оставив за ней название радиомодификаторы, а понятия средств экстренной и ранней терапии использовать для обозначения веществ, пригодных для применения в соответствующие сроки после радиационного инцидента. Таким образом, имеющиеся более или менее специфичные ПЛС будут дифференцированы на две большие группы РП и РМ плюс менее специфичные в противолучевом плане ГРФ.
Помимо временной разницы в применении между РП и РМ существуют различия в механизмах действия. В 1993 г. вышла работа, противопоставившая распространенным представлениям о непосредственном участии РП в защите клеток организма путем перехвата радикалов механизм действия через разнообразные рецепторы на клеточных мембранах: адрено-, холино-, гистамино-, серотонинорецепторы и ряд других [14]. Такие протекторы автор назвал протекторами рецеп-торного действия (ПРД). Механизм перехвата радикалов и химического восстановления поврежденных биомакромолекул автор оставил только за серосодержащими протекторами прямого внутриклеточного действия. Исследование индукторов цитокинов и цитокинов открыло новый класс рецепторов Toll-like receptoprs — TLR (упрощенно — Толл-рецепторы, ТлР) и селективных рецепторов для конкретных цитокинов (с-Kit, IL-1R, TNFR и др) [15].
Рецепторы классических низкомолекулярных ПРД связаны с сигнализацией об опасности внешних воздействий (холод, перегревание, физические нагрузки, травмы, гипоксии), обобщенно — дистресса. Класс ТлР и цитокиновых рецепторов, используемых РМ, сигнализирует о более серьезной, биологической угрозе для организма и запускает более сложную, длительную и физиологичную реакцию, ассоциирующуюся с понятиями воспаления, цитокиновой сети, мобилизации клеток из стволового пула, антиоксидантной защиты и др.
НАПРАВЛЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ
ПО МЕДИЦИНСКОМУ ОБЕСПЕЧЕНИЮ СЦЕНАРИЕВ НЕПРЕДВИДИМЫХ РАДИАЦИОННЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ
Очевидно, что, за редким исключением, для возможных сценариев этой группы могут быть использованы только РМ, конечно, в сочетании с основополагающей поддерживающей терапией и длительным курсом ГРФ [11, 16]. Наибольшее продвижение в этом направлении исследований в России было получено за счет экспериментальной разработки беталейкина, разрешенного к применению на человеке в качестве гемостимулятора, им-муномодулятора и средства экстренной терапии острых лучевых поражений [17—19]. В опытах на собаках, облученных в доза
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.