УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2010, том 130, № 2, с. 130-146
УДК 612.018.2:612.017.12
цАМФ-ЗАВИСИМЫЕ МЕХАНИЗМЫ ЭНДОКРИННОГО КОНТРОЛЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
© 2010 г. С.В. Ширшев
Институт экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН, Пермь
Проанализированы данные по иммунорегуляторной активности белково-пептидных гормонов и простагландинов, синтезируемых плацентой во время физиологически протекающей беременности. Рассмотрены гормоны и гормоноиды, которые преимущественно используют в качестве вторичного мессенджера цАМФ. Представлены данные, раскрывающие механизмы цАМФ-зави-симой иммунорегуляторной активности различных гормональных субстанций в контексте успешного развития беременности.
Беременность является наиболее загадочным событием в иммунологии, поскольку плод частично экспрессирует антигены отца, т.е является полуаллогенным трансплантатом [121]. Известно, что любая ткань, несущая признаки генетической чужеродности, отторгается. Именно с этим и связана достаточно сложная проблема трансплантации органов и тканей. Существует много теорий, пытающихся объяснить эту проблему. Важно, что любая из имеющихся на сегодня концепций так или иначе принимает во внимание эндокринный статус беременной женщины. Беременность тесно связана с формированием и развитием плаценты - новой эндокринной железы, сочетающей в себе функции гипоталамо-гипофизарной системы и вторичных желез внутренней секреции [13, 14].
Плацента продуцирует большое количество гормонов, нейропептидов и биологически активных веществ, большинство из которых объединяет способ передачи внутриклеточного сигнала. Циклический 3',5' аденозинмонофосфат (цАМФ) является одним из распространенных вторичных мессенджеров в клетках живого организма, транслирующим внеклеточные гормональные сигналы. С помощью цАМФ, реализуют свое специфическое действие многие гормоны плаценты. К этим гормонам относятся все гонадотропные гормоны: лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулости-мулирующий гормон (ФСГ) и хорионический го-надотропин (ХГ), а также тиреотропный гормон (ТТГ), окситоцин, вазоинтестинальный пептид (VIP), адренокортикотропный гормон (АКТГ), кортикотропин (КРГ), а-меланоцитстимулирую-щий гормон (а-МСГ), релаксин и гистогормо-
ны - гистамин (Н1-рецепторы), простагландины класса Е2 (PGE2) (ЕР2 и ЕР4-рецепторы) и кате-холамины (в1- и в2-рецепторы) [13, 14]. Данные соединения являются важными регуляторами не только процессов гестации, но и модуляторами иммунной системы, поскольку практически на всех лимфоидных и миелоидных клетках к ним экспрессируются специфические рецепторы, что является молекулярной основой гормонального контроля за иммунной системой во время беременности [16].
Любой иммунный ответ всегда трансформируется либо в гуморальный тип реагирования (ответ 2-типа), за счет продукции антител, либо в клеточноопосредованный (ответ 1-типа). Регуляторами, определяющими тип ответа, выступают Т-лимфоциты хелперы (Th).
Процесс поляризации хелперов - сложный и многокомпонентный каскад дифференцировок, берущих свое начало от антигенпрезентирую-щих клеток (АРС). В этом каскаде немал оваж-ную роль играют цитокины - гистогормоны иммунной системы, продуцируемые лимфоидными клетками. Доминирование Th1 клеток приводит к клеточноопосредованным иммунным ответам, заканчивающихся цитолизом чужеродных элементов и потенциально опасным для зародыша [15]. Цитокины этих хелперов носят название провос-палительных и оказывают, как правило, эмбри-отоксическое действие [14, 15]. Доминирование ^2-клеток приводит к формированию гуморального ответа, препятствующего распознаванию антигенных структур на клетках зародыша и одновременно усиливающих рост фетоплацентар-ной структуры [15].
Данный тип реагирования является основным при беременности и прогрессе онкологических заболеваний [12]. Антитела, призванные при инфекции элиминировать патоген, экранируют специфические антигены плаценты от цитотоксичес-ких реакций и усиливают рост трофобласта [12, 14]. Важно отметить, что ТИ2 конкурируют с ТЫ, взаимно подавляя деятельность друг друга. Это приводит к тому, что за счет гормонов и цитоки-нов плаценты создаются условия ТИ2-поляриза-ции, блокирующие все цитотоксические реакции в материнско-плодной интерфазе [14, 15].
цАМФ-ЗАВИСИМЫЕ МЕХАНИЗМЫ КОНТРОЛЯ ФУНКЦИЙ КЛЕТОК ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
При анализе молекулярных механизмов транс-дукции гормональных сигналов на уровне клеток иммунной системы обращает на себя внимание, что подавляющая часть самых распространенных белково-пептидных гормонов беременности в качестве вторичного мессенджера используют цАМФ.
Ключевым этапом цАМФ-зависимой сигнальной трансдукции является активация аденилат-циклазы (Ац) и превращение АТФ в цАМФ, что приводит к активации протеинкиназы А (ПКА). Главным событием этого процесса является фос-форилирование транскрипционных факторов СЯЕБ (цАМФ-отвечающий элемент связывающий белок). Именно СЯЕБ взаимодействует с цАМФ-отвечающими участками ДНК клеток-мишеней - СЯЕ. СЯЕ-последовательность присутствует в промоторах многих генов и, в том числе, цитокиновых. Взаимодействие СЯЕБ с СЯЕ и приводит к дифференцированной экспрессии цитокиновых генов, определяющих ТЫ/ТИ2-по-ляризацию [4].
Как правило, рецепция гормона сопровождаемая повышением цАМФ, приводит к активации ПКА I, которая помимо СЯЕБ активирует цАМФ-индуцируемый ранний репрессор - 1СЕЯ. 1СЕЯ один или в комплексе с NFAT (ядерный фактор активации Т-лимфоцитов) связывается с NFAT/ АР-1-сайтами ДНК Т-лимфоцита и нарушает транскрипцию провоспалительных ТЫ-цитоки-новых генов. Одновременно активируется транскрипция гена интерлейкина 1Ь-4 - основного ци-токина ТИ2. Помимо этого, ПКА I препятствует активации и пролиферации Т-лимфоцита за счет снижения фосфорилирования у- и Б-цепей молекулы СБ3, а также блокирования активности про-теинкиназ р56, ZAP70 и фосфолипазы Су (ФЛС).
ПКА ингибирует протеинкиназы семейства ми-тогенактивированных протеинкиназ (МАРК) -ЕЯК и ЖК, что угнетает транскрипцию провоспалительных цитокинов [4]. Все это приводит к снижению продукции антигенактивированным Т-хелпером 1Ь-2 и его рецептора (1Ь-2Я), что нарушает пролиферацию и клональную экспансию Т-клетки [4]. В то же время 1Ь-4 стимулирует рост плаценты и усиливает эффект гормональной ТИ2 поляризации [14].
Таким образом, гормоны и биологически активные соединения, использующие в качестве вторичного мессенджера цАМФ, могут усиливать поляризацию ТИ в ТИ2, которые способствуют росту и развитию плода.
цАМФ-ЗАВИСИМЫЕ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ ЭФФЕКТЫ ХГ
Прямым ответом клеток-мишеней на связывание с молекулой ХГ является повышение активности Ац, опосредуемое внутриклеточным, мем-бран-связанным в8-белком и, соответственно, цАМФ [39]. Наряду с этим, ХГ способен стимулировать ФЛС, генерирующую вторичные мес-сенджеры фосфоинозитидного цикла - инози-толтрифосфат (ИФ3) и диацилглицерол (ДАГ), повышая уровень внутриклеточного Са2+ в клетках-мишенях [61]. Степень активации Ац или ФЛС напрямую зависит от типа клеток и определяется уровнем экспрессии молекул ЛГ/ХГ-Р, а также наличием определенных в-сопрягающих белков [59].
ХГ избирательно фиксируется на клеточной поверхности Т-лимфоцитов в ранние сроки беременности [127] и продуцируется лимфоидны-ми клетками в ответ на антигенное раздражение [74]. Результатом взаимодействия ХГ с Т-лимфо-цитами является угнетение их функциональной активности. Так, гормон угнетает реакцию бласт-ной трансформации лимфоцитов, индуцируемой различными митогенами [116] и трансформацию клеток в смешанной культуре лимфоцитов [106]. Основной механизм действия на уровне Т-лим-фоцитов заключается в угнетении процессов синтеза 1Ь-2 [21], что снижает его уровень в культуре митоген-стимулированных [120] и покоящихся клеток иммунной системы [87]. Одновременно, ХГ и в-ХГ усиливают процессы секреции растворимого рецептора 1Ь-2 (з1Ь-2Я) как у активированных, так и интактных лимфоцитов [87]. Ингибирующий эффект высоких концентраций ХГ и в-ХГ на секрецию 1Ь-2 при одновременном стимулирующем эффекте на продукцию з1Ь-2Я
лимфоцитов периферической крови, взаимно дополняют друг друга усиливая системную Th2 поляризацию T-клеток. Кроме того, непосредственное внесение ХГ в культуру Т-лимфоцитов приводит к существенному снижению продукции интерферона-у (IFN-y), при одновременном усилении секреции IL-4. Блокада ПКА в данном случае полностью снимает оба эффекта, подтверждая цАМФ-зависимость иммуномодулирующей активности гормона [5].
Таким образом, на уровне Т-клеток действие ХГ также связано с активацией цАМФ-зависи-мого пути трансдукции, что проявляется в стимулировании продукции IL-4, и ингибировании секреции IFN-y, а также пролиферации, для которой необходимым условием является синтез и секреция IL-2 и IL-2R [4]. В дополнение к непосредственному цАМФ-зависимому угнетающему эффекту, ХГ реализует свое иммунодепрессивное действие in vitro [62] и in vivo, активируя Т-клет-ки-супрессоры [2].
Гормон способен угнетать не только митоген-индуцированный пролиферативный ответ Т-, и В-лимфоцитов, но и формирование антителооб-разующих клеток (АОК). Установлено, что ХГ на фоне овариэктомии оказывает угнетающее действие на формирование первичного и вторичного иммунных ответов, степень выраженности которого прямо зависит от длительности гормонального присутствия, дозы ХГ и этапа клеточной дифференцировки, вызванной антигенным воздействием [7, 8]. ХГ существенно угнетает способность Т-лимфоцитов формировать специфичный адоптивный гуморальный иммунный ответ [11, 20]. Однако направленность иммуно-модулирующих эффектов ХГ напрямую зависит от исходной активности иммунокомпетентных клеток. Сигнал к активации макрофагов, Т- или В-лимфоцитов интактной селезенки доминирует над иммунодепрессивными эффектами гормона, но лишь в соответствии с тем вкладом, который конкретная популяция клеток, подвергнутая активации, вносит в процессы формирования первичного иммунного ответа. Так, в полноценной культуре спленоцитов, активированных липо-полисахаридом (ЛПС), ХГ выступает в качестве костимулирующего фактора, в культуре же, лишенной макрофагов, н
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.