ЖУРНАЛ АНАЛИТИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2014, том 69, № 10, с. 1011-1023
ОБЗОРЫ
УДК 543
АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СТАБИЛЬНОСТИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ И СОВМЕСТИМОСТИ
ИХ КОМПОНЕНТОВ © 2014 г. Н. О. Ельцова*, Г. Б. Голубицкий**, Е. В. Будко*
*Курский государственный медицинский университет, кафедра общей и биоорганической химии
305004 Курск, ул. К. Маркса, 3 **ОАО "Фармстандарт-Лексредства" 305039 Курск, ул. 2-я Агрегатная, 1а/18 1Е-таИ: iirogirg@narod.ru Поступила в редакцию 12.11.2013 г., после доработки 10.12.2013 г.
Представлен обзор публикаций об исследовании стабильности лекарственных препаратов и взаимодействии между их компонентами. Рассмотрены химические и физические факторы, способствующие активации процессов разложения. Обсуждены особенности анализа смесей оптическими, хроматографическими и термоаналитическими методами, достоинства и недостатки методов, а также возможности их совместного использования.
Ключевые слова: аналитические методы, стабильность лекарств.
БО1: 10.7868/80044450214100065
Аналитическая химия — неотъемлемая часть и незаменимый инструмент контроля качества лекарственных препаратов. Методы анализа широко используют на всех стадиях производства и хранения препаратов для определения подлинности и содержания действующих веществ, кинетики их высвобождения из лекарственной формы, содержания посторонних примесей и других показателей качества [1, 2]. При разработке новых препаратов актуальны не только констатация соответствия препарата установленным требованиям [3], но и понимание причин нежелательных отклонений. С этой целью в последние годы развивается относительно новое направление на стыке аналитической и фармацевтической химии, связанное с исследованием взаимодействий, которые могут иметь место между компонентами лекарственной формы при изготовлении и хранении препаратов. Для активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) выявлена технологическая неэквивалентность различных химических (кислоты и основания или их соли) и физических (полиморфизм, степень дисперсности, агрегатное состояние) состояний. В частности, явление полиморфизма распространено среди сали-цилатов: ацетилсалициловая кислота встречается в шести кристаллических формах, превращения между ними могут иметь место при истирании, прессовании, гранулировании, дражировании, а
активирующим фактором является увлажнение. Полиморфные модификации различаются растворимостью, температурами плавления, устойчивостью к окислению и другим воздействиям. Вспомогательные вещества природного и синтетического происхождения, будучи носителями действующих веществ, способны вступать во взаимоотношения другом с другом, с АФИ, с внешней средой. Между веществами могут устанавливаться связи различных типов — Ван-дер-Ваальсовы, водородные, ковалентные, возможно образование соединений включения, комплексов и т.д. Все это может влиять на стабильность препаратов [4].
Разнообразие новых лекарственных препаратов, сложность их химического состава требуют дальнейшего развития аналитической базы для регистрации изменений, возможных в процессе приготовления и хранения препаратов. Опубликовано немало работ о взаимодействии компонентов и определении продуктов их деструкции. Однако практически отсутствуют публикации обзорного характера, посвященные этой актуальной и интересной с научной точки зрения области химико-аналитических исследований. Попытка хотя бы частично восполнить этот пробел, выявить основные тенденции и проблемы данного направления — цель предлагаемой статьи.
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СТАБИЛЬНОСТИ
И АНАЛИЗ ПРОДУКТОВ РАЗЛОЖЕНИЯ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СМЕСЯХ
Методические подходы к пробоподготовке. Изучение стабильности соединения под воздействием внешних факторов является первым шагом на пути исследования устойчивости композиций в составе лекарственной формы. Для моделирования процессов используют различные стресс-условия: кислотный и щелочной гидролиз, окисление, фотолиз, термическое разложение. В качестве реагентов часто используют 0.1 М NaOH, 0.1 М HCl, 3% H2O2 [5]. Окислительные процессы наблюдали при комнатной температуре, используя 3% (24 ч) и 30% (48 ч) H2O2. Исследования проводили как при комнатной, так и — для ускорения процессов — при повышенной температуре. Так, растворы орнида-зола нагревали при 80°C в течение 72 ч, при использовании 0.1 М HCl; в течение 12 ч (1 М HCl и 5 М HCl). Устойчивость в 0.1 М NaOH изучали при нагревании до 80°C в течение 8 ч. Стабильность в нейтральных водных растворах исследовали при 80°C в течение 120 ч, а в фосфатном буферном растворе с рН 8 — при 40°C в течение 24 ч. Пробы орни-дазола выдерживали в течение 60 ч при воздействии УФ-излучения и в течение 6 сут при 75°C [6]. Описаны и другие температурные и временные воздействия на растворы АФИ: 10 мин при 100°C, 60 мин при 60°C, 60 мин при комнатной температуре и 60 мин при 4°C для эналаприла малеата [7], 91 сут при 60°C для пирацетама [8].
При работе с нерастворимыми в воде АФИ, например с ритонавиром, их растворяли в метаноле и затем смешивали с растворами кислоты (0.5 М HCl при 75°C) или щелочи (0.1 М NaOH при комнатной температуре), или разбавляли водой (75°C 12 ч) [9]. Пробы эналаприла в форме порошков выдерживали в ампулах при 40, 50 и 80°C, а также при 40°C и относительной влажности 75% в течение 1, 2, 3 и 4 недель. После этого из них приготовили растворы с концентрацией 1 мг/мл [7]. Фотолиз орнидазола изучали в твердом состоянии и при растворении в фосфатном буферном растворе, в 0.1 М HCl и дистиллированной воде в различных временных интервалах (до 30 сут) [6].
При изучении стабильности АФИ в многокомпонентных препаратах вещества нагревали при 100°C в течение 2 ч [10]. При исследовании анальгина готовили водно-спиртовые растворы и растворы в 0.1 М НО. Продукты разложения регистрировали при помощи ВЭЖХ, ТСХ и УФ-спек-трофотометрии. Для ускорения процессов при использовании ТСХ хроматографическую пластину нагревали [11, 12].
Спектроскопические и масс-спектрометриче-ские методы. Спектроскопические методы в УФ-и ИК-областях спектра широко используют для
идентификации и количественного определения лекарств и продуктов их разложения [2]. Эти методы обеспечивают быстрый неразрушающий анализ и простой путь контроля процессов, при которых наблюдаются спектральные изменения.
Спектроскопию часто используют для изучения процессов деструкции, хотя при подобии спектральных характеристик примесей и основного вещества обнаружение продуктов разложения затруднительно. Для реализации достоинств метода используют производные спектра. Например, определение доксазозина мезилата (I) и це-лекоксиба (II) в присутствии продуктов их распада основано на использовании первой производной при 256 и 269 нм для I и II соответственно. Методика позволяет определять вещества и продукты их разложения в диапазонах концентраций 0.8—12 и 1—20 мкг/мл (I и II соответственно), причем открываемость составила более 99%. Данный подход использован для контроля стабильности доксазозина мезилата и целекоксиба в массе порошка, лабораторных смесях и фармацевтических лекарственных формах [13]. Описано использование производной спектрофотометрии для определения клозапина в присутствии основного продукта разложения. Спектры поглощения клоза-пина и продукта деградации в метаноле значительно перекрываются, что препятствует прямому определению. Четкие, хорошо разделенные пики при 305 и 315 нм получены при использовании второй и третьей производных соответственно. Растворы готовили в 0.1 М №ОН и 0.1 М НС1. Для построения гра-дуировочной кривой получены значения прироста оптической плотности смесей, содержащих АФИ и продукт разложения в различных соотношениях, концентрацию рассчитывали по уравнению регрессии [14].
Методом ИК-спектроскопии изучено строение окрашенного в желтый цвет соединения, которое является нежелательной примесью и продуктом разложения анальгина. Подтверждено, что продукт разложения является вторичным амином (3334 см-1) и не содержит сульфоксидной группы. В области волновых чисел 3500-3200 см-1 спектры анальгина и возможных продуктов его разложения значительно различаются: анальгин (третичный амин) имеет широкую сложную полосу (3600-3400 см-1), 4-метиламиноантипи-рин (4-МААП) - более узкую полосу при 3334 см-1, аминоантипирин - две узкие интенсивные полосы (3432 и 3322 см-1). Широкая полоса в области 1230-1150 см-1 и выраженные полосы при 610 и 1055 см-1 (сульфокислоты R—SO2—OH) четко проявляются только у анальгина. На этом основании сделан вывод, что основным продуктом разложения анальгина является 4-МААП [15].
Используют также масс-спектрометрию (МС). Чувствительность и разрешающая способность
этого метода на порядок выше, однако он значительно дороже. Методом МС с ионизациией электрораспылением изучено широко используемое соединение фенилэфрин [16]. Исследовали стабильность вещества в формах гидрохлорида и битартрата, анализируя водные растворы препарата до и после воздействия УФ-излучения. Выявлен основной продукт разложения — производное фенилэфрина с ненасыщенной боковой цепью. Показано, что битартрат фенилэфрина менее устойчив, чем гидрохлорид в связи с более высокой лабильностью аниона винной кислоты.
Спектроскопия ЯМР широко используется в целях качественного, а иногда и количественного анализа. В прошлом развитие рутинных процедур ЯМР-спектроскопии было ограничено высокой стоимостью аппаратуры, низкой чувствительностью и трудностями в воспроизведении результатов по сравнению с другими аналитическими методами. В настоящее время протонная спектроскопия ЯМР вполне подходит для рутинного анализа сложных смесей. Анализ занимает мало времени, как правило, не требует сложной подготовки образца или использования дополнительных реагентов и является неразрушающим. XH- и 13С-ЯМР спектроскопию применяли для обнаружения ампициллина и родственных соединений пенициллановой кислоты и 6-аминопени-циллановой кислоты в диапазоне концентраций (0.5—4.5) х 10-4%. Для количественного определения в качестве внутреннего стандарта использовали малеиновую кислоту. Сравнивали результаты, полученны
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.