НЕЙРОХИМИЯ, 2013, том 30, № 3, с. 207-215
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ РАБОТЫ
УДК 612.822.3
АНАЛИЗ УСЛОВИЙ, НЕОБХОДИМЫХ ДЛЯ НАЧАЛА ПРОЦЕССА КОНСОЛИДАЦИИ НА МОДЕЛИ ДОЛГОВРЕМЕННОЙ СИНАПТИЧЕСКОЙ ПОТЕНЦИАЦИИ © 2013 г. И. В. Кудряшова*
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской академии наук, Москва
Одной из наиболее изученных форм долговременной пластичности является долговременная по-тенциация (LTP). Характерной особенностью поздней фазы LTP является необратимость достигнутых изменений, тогда как первичные модификации могут угасать либо спонтанно, при недостаточно интенсивной тетанизации, либо под действием определенных способствующих депотенциации факторов. Необходимым условием сохранения долговременных модификаций является зависимый от синтеза белка процесс консолидации, который при LTP протекает в основном в течение первых 30 минут после индукции. В обзоре представлены факты, подтверждающие значение локального синтеза белка непосредственно в синаптических компартментах и изложены основные принципы регуляции экспрессии ключевых для консолидации генов. Обсуждаются возможность направленного транспорта тРНК к соответствующим дендритным компартментам и роль подкрепляющих факторов, способных выявлять и усиливать свойственные для консолидации модификации. Анализ функционального значения продуктов транскрипции свидетельствует о том, что ключевые для консолидации процессы связаны с реорганизацией белков цитоскелета. Такая реорганизация необходима как для компартментализации вновь синтезированных белков, так и для обнаруженных при LTP структурных модификаций. Ряд фактов свидетельствует о сходстве молекулярных основ консолидации в пре- и постсинаптических компартментах. Поскольку ключевые для консолидации LTP белки и ферменты задействованы в процессах обучения и памяти, закономерности, обнаруженные в модельных ситуациях долговременной пластичности, могут быть использованы для обоснования экспериментов, направленных на поиск аналогичных механизмов при обучении животных, слишком локальных и диффузных для непосредственного наблюдения.
Ключевые слова: долговременная потенциация, синтез белка в синаптических компартментах, экспрессия ключевых для консолидации генов, реорганизация белков цитоскелета, пресинаптическая и постсинаптическая структурная пластичность.
DOI: 10.7868/S1027813313030072
Наиболее изученными формами долговременной пластичности являются долговременная потенциация и долговременная депрессия синаптических реакций, которые, как подтверждают многочисленные эксперименты, имеют в своей основе те же молекулярные механизмы, что и при обучении животных в поведенческих экспериментах [1—3]. Так как многие детали недоступны для непосредственного наблюдения in vivo, исследование моделей долговременной пластичности в экспериментах in vitro значительно расширяет возможность дальнейшего изучения клеточных и молекулярных основ обучения и памяти.
К настоящему времени известно, что при долговременной потенциации происходят постси-
* Адресат для корреспонденции: 117485, Москва, ул. Бутлерова, 5а; e-mail: iv_kudryashova@mail.ru.
наптические изменения в фосфорилировании и синаптической доставке AMPA рецепторов к постсинаптической мембране. При определенных условиях такие модификации могут сопровождаться увеличением пропорции пресинапти-чески активных терминалей. Вместе с тем имеются многочисленные свидетельства структурной реорганизации синаптических взаимодействий [4]. К ним относятся изменения формы и числа дендритных шипиков [5], конфигурации активных зон постсинаптических дендритов и преси-наптических бутонов [6], а в некоторых случаях и образование новых синапсов [7]. Большинство вышеперечисленных модификаций можно наблюдать уже в течение первых 10 минут после индукции долговременной пластичности.
Помимо гетерогенности механизмов разных форм LTP их использование специфически связа-
но с определенными фазами развития долговременных перестроек. Первоначально в экспериментах с блокаторами синтеза белка было обнаружено, что поздняя фаза LTP принципиально отличается от ранней. Характерная особенность поздней фазы — необратимость достигнутых изменений, тогда как первичные модификации могут угасать либо спонтанно, при недостаточно интенсивной тетанизации, либо под действием определенных, способствующих депотенциации факторов [8—10]. Это означает, что необходимым условием сохранения долговременных модификаций является процесс консолидации, который, как оказалось, протекает в течение достаточно длительного времени [11—13].
Те модификации, которые происходят сразу после индукции долговременной потенциации, не исчезают и в условиях блокады синтеза белка. Это означает, что в их основе лежат преимущественно посттрансляционные изменения уже существующих пресинаптических и постсинапти-ческих белков [14]. К ним относятся, например, фосфорилирование глутаматных рецепторов, [15], их встраивание и перераспределение [16, 17], фосфорилирование ионных каналов и разнообразных протеинкиназ [18] и т.д. Такие свойства белков нестабильны и нуждаются в постоянном присутствии соответствующего фермента. По этой причине сами по себе они не способны обеспечить поддержание LTP в отдаленные сроки, по некоторым данным до нескольких недель или даже месяцев и более [19]. Соответственно в условиях блокады синтеза белка сохранение синаптиче-ской потенциации по окончании ранней фазы не происходит [20—22].
Необходимо отметить, что такое деление на фазы достаточно условное. Активация процессов трансляции начинается почти сразу (по некоторым данным, через 5 минут) после индукции LTP [23—26]. Вместе с тем существует определенный критический период нестабильности, в течение которого можно наблюдать депотенциацию [10, 11]. В частности, это происходит при предъявлении низкочастотного раздражения [9, 18, 27] и некоторых других воздействиях [8, 10, 11, 28], причем все эти воздействия теряют свою эффективность в течение 30 мин после тетанизации [20, 28]. Таким образом, перестройки, характерные для ранней фазы, развиваются параллельно с начинающимся процессом консолидации. По всем признакам, процесс консолидации может занимать в основном не более 30 минут [13, 18, 29].
Известно, что эффективность сохранения LTP зависит от параметров индуцирующего пластичность воздействия [20, 21, 30]. Увеличение числа высокочастотных пачек приводит к сокращению периода нестабильности, что проявляется в устойчивости модификаций к депотенциации и
блокаде синтеза белка [20]. После четырех таких пачек в зубчатой фасции в экспериментах in vivo авторам не удалось выявить период нестабильности. Полагают, что перестройки при короткой однократной тетанизации (100 Гц, 1 с) в основном ограничиваются характерными для ранней фазы модификациями без последующей консолидации. Тем не менее при достаточно высокой интенсивности высокочастотного раздражения поддержание LTP уже через 0.5—1 ч после тетаниза-ции также, как оказалось, зависит от синтеза нового белка [21, 31]. К тому же и при слабых ин-тенсивностях разнообразные подкрепляющие факторы способны выявлять и усиливать скрытые, по всей вероятности, подпороговые (с точки зрения выявления достоверных изменений) модификации, свойственные процессу консолидации [32]. В качестве таких факторов могут быть использованы эмоционально значимые воздействия in vivo [33], например кратковременный стресс, при этом подкрепление должно предъявляться не позднее, чем через час после индукции LTP [34], обогащенная среда [35], обучение [36], при этом подкрепление должно предъявляться не позднее, чем через 15 минут после индукции LTP, предъявление пищевых и аверсивных стимулов [37], фактор новизны [38], активация ретикулярной формации [39], миндалины [33] и медиального септума [40]. В качестве нейрохимической основы такого подкрепления предполагается активация некоторых модулирующих систем. Полагают, что ведущая роль, с точки зрения эмоционального подкрепления, принадлежит норадренергиче-ской афферентации [37, 41—43]. В то же время имеются основания предполагать также участие дофаминергических [41, 44, 45] и серотонинерги-ческих [46] модулирующих влияний.
В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что процесс консолидации полностью зависит от синтеза нового белка [12, 20, 22, и многие другие]. После тетанизации увеличивается синтез CaMKII- [23] и GluR1-рецепторов [47], ассоциированных с секреторными везикулами пресинап-тических белков [48], увеличивается экспрессия трофических факторов BDNF и иногда, например в зубчатой фасции, NGF [49], внеклеточной металопротеазы-9 [50]. Идентифицирован ряд механизмов, контролирующих инициацию трансляцию при долговременной пластичности [26, 51, 52]. Показано, что высокочастотное раздражение приводит к соответствующим изменениям некоторых факторов, модулирующих процесс трансляции белка [24, 26, 53, 54]. В фосфори-лировании факторов инициации трансляции участвуют регулируемые внеклеточными сигналами киназы ERK, к которым относятся классические митоген-активируемые киназы (MAPK). Специфический ингибитор MAPK-зависимой киназы, опосредующей фосфорилирование eIF4E
при активации ERK, останавливает процесс консолидации LTP [26, 55] и синтез некоторых ключевых белков [26]. В отличие от этого участие mTORC (mammalian target of rapamycin protein complex), по-видимому, не является обязательным и скорее всего специфично для определенных структур. Так, например, в наиболее интенсивно изучаемом поле СА1 для эффективного поддержания LTP необходима активация не только ERK, но и mTOR сигнального каскада [43, 51—54]. В зубчатой фасции ингибитор mTOR рапамицин не оказывает влияния на сохранение синаптиче-ских модификаций, и это несмотря на достоверную активацию mTOR через 15 минут и через 2 часа после тетанизации [26].
Считается, что для обеспечения локальных модификаций, строго специфичных по отношению к активируемым синапсам, синтез белка должен происходить непосредственно в синапти-ческих компартментах [12, 56]. Об этом, в частности, свидетельствуют эксперименты, в ко
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.