БИОХИМИЯ, 2007, том 72, вып. 5, с. 714 - 716
== РЕЦЕНЗИИ
АПОПТОЗ СКВОЗЬ ПРИЗМУ НАПРАВЛЕННОЙ ТЕРАПИИ, 2005 Апоптоз в лечении рака
(Application of Apoptosis to Cancer Treatment (Sluyser M., ed.), Springer, Dordrecht, Netherlands, 2005, 370 pp., $139)
В последние годы изучение апоптоза и других типов клеточной гибели стало одним из наиболее бурно развивающихся направлений молекулярной биологии и медицины. Такой интерес объясняется открытием роли апоптоза в патогенезе ряда заболеваний человека, таких как атеросклероз, СПИД, нейродегенеративные болезни, последствия ишемии и рак. Значительные успехи, достигнутые в области изучения биохимии и молекулярной биологии апоптоза, свидетельствуют о том, что ключевые компоненты апоптотических сигнальных систем представляют собой идеальные мишени для терапевтического воздействия. Более того, некоторые из препаратов, специфически модулирующих апоп-тоз, проходят сегодня стадию клинических испытаний. Все вышеизложенное в значительной степени определяет актуальность и своевременность выхода в свет рецензируемой книги.
Монография «Апоптоз в лечении рака» состоит из 15 глав, написанных коллективом авторов — 37 авторитетными в этой области учеными из разных стран. М. Слюзер, главный редактор журналов «Apoptosis» и «Anti-Cancer Drugs», попытался обобщить последние данные, полученные из различных лабораторий, занимающихся изучением апоптоза, чтобы по-новому взглянуть на проблему в целом.
Во вступительной главе рассматриваются известные индукторы апоптоза (FasL, TRAIL, a-TNF, p53), эффекторные молекулы (каспазы, APAF-1), ингибиторы апоптоза (cFLIP, семейство Bcl-2-подобных белков, IAP), а также регуляторы выживания клеток (киназы PI3 и Akt, фактор транскрипции NF-kB). Основное внимание уделено нарушениям в передаче регуляторного проапоп-тотического сигнала, выявляемым в трансформированных клетках и опухолевых тканях. Глава заканчивается разделом, в котором определяется апоптозомодулирующая роль факторов микроокружения опухоли (гипоксии и компонентов внеклеточного матрикса).
Авторы следующей главы детально обсудили участие ионов кальция в регуляции апоптоти-
ческой гибели клеток (рассмотрены ключевые факторы поддержания кальциевого гомеостаза в клетках рака предстательной железы и их значение для передачи внутриклеточных сигналов, индуцирующих апоптоз). Здесь также приведены новейшие факты и гипотезы, связанные с развитием резистентности к индукторам апоп-тоза вследствие нарушений Са2+-зависимых сигнальных путей.
Значение сайтов распознавания апоптоти-ческих клеток (фосфатидилсерин, СБ47, РЕСАМ-1, охЬБЬ-подобные сайты связывания), рецепторов фагоцитоза (рецептор фосфа-тидилсерина, скэвенжер-рецепторы, рецептор липополисахарида, рецепторы интегринов аур3 и аур5), растворимых соединяющих молекул (МОБ-Е8, Gаs-6, белок 8, коллектины, тром-боспондин) и факторов хемотаксиса клеток (ли-зофосфатидилхолин, рибосомный белок 819, тромбоспондин) для эффективной элиминации апоптотических клеток обсуждается в главе 3. Здесь также рассматривается роль программируемого клиренса клеток в предотвращении развития воспалительных реакций и аутоиммунных расстройств. Несомненный интерес представляет гипотеза авторов о том, что усиления фагоцитоза опухолевых клеток можно добиться за счет направленной экспрессии сигналов распознавания апоптотических клеток, и это может стать эффективным терапевтическим подходом к удалению таких клеток. Однако гипотеза о «заживо погребенных» клетках безусловно нуждается в клинических подтверждениях.
Относительно новая концепция направленной доставки индукторов апоптоза в опухолевые клетки представлена в главе 4. В частности, описаны данные по разработке и испытанию для этих целей рекомбинантного слитного белка, в состав которого входят сериновая протеаза гранзим В и антитело, распознающее антиген опухолевых клеток. Препарат хорошо зарекомендовал себя в доклинических испытаниях, однако предстоит еще немало работы на пути его внедрения в клинику.
АПОПТОЗ СКВОЗЬ ПРИЗМУ НАПРАВЛЕННОЙ ТЕРАПИИ, 2005
715
В двух следующих главах всесторонне анализируются онкогены, способствующие выживанию клеток (глава 5), и регуляторы клеточного цикла (глава 6) как мишени для создания новых противоопухолевых препаратов. Авторы детально рассматривают современные подходы, направленные на ингибирование белков семейства Bcl-2, семейства IAP, Bcr-Abl, рецепторных ти-розинкиназ, Ras, Akt, Hdm2 и фактора транскрипции NF-kB, а также белков, участвующих в регуляции клеточного цикла (в основном цик-линов и циклинзависимых киназ). Понятно, что большей эффективности следует ожидать от одновременного ингибирования активности нескольких из вышеперечисленных белков. Поэтому поиск новых би- и полиспецифических ингибиторов является сейчас одним из перспективных направлений экспериментальной онкологии. Альтернативным подходом можно считать разработку многокомпонентных «коктейлей» из таких ингибиторов.
В главе 7 обсуждаются различные пути гибели клеток, которые активируются при действии токсинов, связанных с молекулами, специфическими для распознавания опухолевых клеток. Такие рекомбинантные конструкции способны усиливать гибель злокачественно трансформированных клеток, вызванную химиопрепарата-ми; однако механизмы такой сенсибилизации пока остаются неизвестными.
Перспективность использования ингибиторов протеосом для терапии больных с рецидивами и рефрактерной множественной миеломой проанализирована в главе 8. Особый интерес представляют новые стратегии по индукции апопто-за в клетках множественной миеломы, резистентных к действию ингибиторов протеосом.
Две последующие главы знакомят читателя с возможностями использования для направленной индукции апоптоза в опухолевых клетках некоторых производных природного происхождения, таких как цефалостатины (стероидные соединения из морских червей) и полученный из молока белково-липидный комплекс HAMLET. Цефалостатин-1 проявляет цитотоксичес-кую активность по отношению к опухолевым клеткам разного генеза как in vitro, так и in vivo. Читателю будет интересно узнать, что в опухолевых клетках, обработанных комплексом HAMLET, активируются механизмы гибели не только каспазозависимого типа, но и такие, которые реализуются без участия этих пептидаз.
Различные аспекты физиологического действия TRAIL, включая регуляцию иммунной толерантности и гибель лимфоцитов в ходе реализации иммунного ответа, описаны в главе 11. Важными преимуществами этого иммунологи-
ческого апоптогена как противоопухолевого препарата являются избирательность действия (поражаются опухолевые, но не нормальные клетки) и независимость от статуса белка p53 (наличие или отсутствие мутаций генаp53). Обсуждаются также вопросы возможного использования ингибиторов гистондеацетилазы (ИГД) для лечения больных с опухолями, резистентными к действию TRAIL (глава 12). Следует подчеркнуть, что ИГД, подобно TRAIL, способны вызывать гибель исключительно злокачественных клеток, оставаясь нетоксичными для клеток нормальных тканей. Описаны различные механизмы противоопухолевой активности ИГД, и основной акцент сделан на анализе влияния этих препаратов на регуляцию активности генов, определяющих чувствительность клеток к TRAIL-индуцированному апоптозу.
В главе 13 внимание авторов сфокусировано на различных типах клеточной гибели при воздействии ионизирующего излучения. В частности, сравниваются фено- и генотипические характеристики таких процессов, как апоптоз, некроз, митотическая катастрофа и терминальная остановка роста («старение» клеток). Сегодня существенное значение для оптимизации и (или) индивидуализации лучевой терапии онкологических больных имеет выявление генов, участвующих в регуляции апоптоза, которые могут служить биомаркерами эффективности этой терапии. Еще одним интересным аспектом представленных данных по индукции апоптоза опухолевых клеток вследствие проведения лучевой терапии является возможность использования медиаторов апоптоза в комбинации с облучением. Такие препараты имеют существенный потенциал для повышения эффективности лучевой терапии.
В главе 14 кратко охарактеризованы существующие современные технологии выявления апоптоза in vivo (позитронная эмиссионная томография, однофотонная эмиссионная компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, магнитно-резонансная спектроскопия (МРС), оптическая томография и ультразвуковая допплероспектроскопия). Наиболее детально рассматривается методика протонной МРС, поскольку автор данной главы был в свое время одним из ее разработчиков. Действительно, определение с помощью протонной МРС мобильных липидных доменов представляет собой один из наиболее оптимальных подходов для неинвазивной визуализации апоптотичес-ких клеток in vivo.
В заключительной главе представлена информация о тех индукторах апоптоза, которые в настоящее время проходят различные стадии
716
ФИЛЬЧЕНКОВ
клинических испытаний. Среди них — рекомби-нантный белок TRAIL, моноклональное антитело против рецептора TRAIL, антисмысловые олигонуклеотиды G3139 и LY2181308, ингибитор протеосом PS-341, ингибитор шаперона Hsp90 (17-AAG), аденовирусный конструкт, содержащий «нормальный» ген р53 (Ad5CMV-p53). К сожалению, некоторым последним разработкам в области индуцирующей апоптоз терапии (например, низкомолекулярным антагонистам проапоптотических белков семейства Bcl-2, активаторам каспаз или ингибиторам белка Hdm2) авторы не уделили внимания.
В качестве других критических замечаний отметим, что книга отличается неоднородностью подачи материала. Обсуждение различных механизмов реализации апоптоза в нормальных клетках слишком краткое и поверхностное. Очевидны повторы в описании внеклеточного и внутриклеточного путей инициации гибели клеток, хотя, наверное, таких повторов
трудно избежать, учитывая многочисленность авторского коллектива. Кроме того, отсутствует список используемых сокращений. Некоторые замечания можно адресовать издателю книги (много опечаток, в частности в названии главы 4, и рисунки недостаточно высокого качества). Однако эти недостатки существенно не умаляют научной зна
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.