БИОХИМИЯ, 2007, том 72, вып. 5, с. 717 - 720
АПОПТОЗ СКВОЗЬ ПРИЗМУ НАПРАВЛЕННОЙ ТЕРАПИИ, 2006
Апоптоз и терапия рака: от научных открытий к новым концепциям лечения
(Apoptosis and Cancer Therapy: From Cutting-edge Science to Novel Therapeutic Concepts (Debatin, K.-M., and Fulda, S., eds), 2 vols, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2006, 1129 pp., $565)
В 2005 и 2006 гг. в разных странах мира увидели свет несколько монографий, в которых рассмотрена проблема апоптоза. К ним относятся «Апоптоз в норме и при патологии: клинические и терапевтические аспекты» (ред. Хольчик M., Лакасс Э., Маккензи A. и Корнелюк Р.), «Сигнальные пути апоптоза как мишени для терапии рака и других заболеваний» (ред. Лос M. и Гиб-сон С.), «Апоптоз в лечении рака» (ред. Слюзер M.), а также книги A. Фильченкова и Р. Стойки «Апоптоз и рак: от теории к практике» и Ж. Ван-Ланкера «Апоптоз, целостность генома и рак: представление взаимодействующих молекул» и, наконец, рецензируемая книга. Перечисленные монографии близки по тематике. Однако книга «Апоптоз и терапия рака: от научных открытий к новым концепциям лечения» уникальна. Это капитальный труд по биологии апоптоза и разработке терапевтических препаратов, направленных на его модуляцию.
Авторский коллектив — 113 специалистов, многие из которых являются ведущими исследователями в области апоптоза. Редакторы объединили отдельные главы в 14 разделов. Из этих разделов состоят два тематически разных тома, в которых рассмотрены соответственно теоретические и практические аспекты данной проблемы.
В разд. I первого тома анализируются современные представления о механизмах рецептор-зависимого апоптоза, инициированного «ли-гандами смерти» (TRAIL, FasL и TNF) либо отсутствием лигандов для так называемых рецепторов зависимости (dependence receptors; p75NTR, DCC, UNCSH, RET и интегрины). Здесь можно найти ценные сведения о биологической роли белка cFLIP (в частности, приведены таблицы с исчерпывающей информацией об этом модуляторе апоптоза).
В разд. II обобщены результаты исследований митохондриального пути индукции апопто-за. Здесь приведены данные о цитохроме c, Smac/DIABLO, HtrA2/Omi, ARTS, AIF и эндо-нуклеазе G, апоптогенный потенциал которых связан с активацией каспаз либо реализуется без
их участия. На основе экспериментальных данных по апоптогенам, которые высвобождаются из митохондриального межмембранного пространства, сделан следующий вывод: эти ключевые эффекторы клеточной гибели весьма перспективны с точки зрения разработки новых терапевтических препаратов.
В разд. III проведен анализ последних достижений в изучении эффекторных звеньев апоп-тоза, включая различные каспазоактивирующие белковые комплексы. Особое внимание уделено нарушениям активации каспаз и аномальной экспрессии белка Apaf-1 при онкогенезе и формировании резистентности к противоопухолевым химиопрепаратам.
В разд. IV обсуждаются особенности взаимодействия между про- и антиапоптотическими представителями семейства Bcl-2, контролирующими гибель и выживание клеток. Читателям, интересующимся разработкой новых подходов, направленных на ингибирование активности антиапоптотических белков семейства Bcl-2, следует обратить внимание на то, что в некоторых случаях эти белки способны стимулировать индукцию апоптоза.
В разд. V центральное место занимают ингибиторы апоптоза семейства IAP. В отличие от Bcl-2-подобных белков IAP-белки являются более универсальными ингибиторами апоптоза, поскольку они способны связываться непосредственно с инициаторными и эффекторными каспазами, блокируя их активность. Один из членов семейства IAP, сурвивин, представляет собой перспективную мишень для терапевтического воздействия, поскольку его экспрессия характерна для опухолевых клеток. Кроме того, этот белок участвует в регуляции не только выживания, но и деления клеток.
В разд. VI основное внимание уделено сигнальным путям, регулирующим выживание клеток, особенно недавно установленным фактам, которые свидетельствуют о сложной иерархической структуре систем, обеспечивающих выживание клеток за счет ингибирования апопто-
за. Ингибиторы различных компонентов анти-апоптотических сигнальных каскадов, особенно ингибиторы протеинкиназ, несомненно смогут найти применение в терапии рака.
В разд. VII рассматривается участие некоторых протоонкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста в регуляции клеточного цикла и апоптоза. Обсуждается ключевая роль генов, например р53 и КЪ, а также изоформ белка р73, лишенного домена трансактивации, в злокачественной трансформации и опухолевом росте.
В разд. VIII рассматриваются Са2+-опосредуе-мые механизмы клеточного стресса, вызываемого повреждением эндоплазматического ретику-лума и последующей пермеабилизацией наружной митохондриальной мембраны. Особое внимание уделено роли ионов кальция в реализации фагоцитоза погибающих и мертвых клеток.
В разд. IX описаны последние достижения в понимании механизмов реализации так называемого лизосомного пути клеточной гибели, в частности определена роль катепсинов в данном процессе. Эти лизосомные ферменты, опосредующие каспазонезависимую гибель клеток, после выхода во внеклеточное пространство могут участвовать также в процессах инвазии неопластических клеток и опухолевом ангиогенезе. На основании приведенных данных высказано предположение о перспективности использования препаратов, направленных на лизосомы, для терапевтических целей.
В разд. IX и X проанализированы заключительные стадии апоптоза, приводящие к элиминации погибших клеток. Становится понятным, что для быстрого устранения апоптотических клеток необходимо, чтобы между погибшей клеткой и фагоцитом или близлежащей клеткой был сформирован так называемый фагоцитоз-ный синапс. Высказывается оригинальная гипотеза о роли апоптоза в инициации опухолевого роста.
Во втором томе, состоящем из четырех разделов, рассмотрен широкий спектр проблем, связанных с апоптозом (модельные системы, молекулярная диагностика, клеточный стресс, повреждения ДНК и их репарация, молекулярные мишени, а также терапевтические аспекты онкологии).
В разд. XI представлены данные по использованию животных в изучении рака, в частности обсуждаются различные модели с использованием мышей, полученных с помощью генной инженерии, как альтернатива классическим моделям для изучения возникновения опухолей и их прогрессии. Важно отметить, что многие выводы о роли отдельных генов в опухолевом росте, основанные на результатах, которые получе-
ны с помощью экспериментальных моделей, нашли подтверждение при исследовании клинического материала.
В разд. XII рассматриваются подходы и зонды, которые используются для оценки в формате реального времени специфических молекул, участвующих в процессах роста, инвазии и ме-тастазирования опухоли. Авторами проанализированы преимущества и недостатки биолюминесцентного, флуоресцентного и магнитно-резонансного сканирования, а также томографии в контексте их применения в онкологии. Здесь кратко описаны инновационные технологии, используемые для визуализации и количественной оценки апоптоза in vivo, обоснована практическая ценность генетического анализа на микропанелях (microarrays), разработанного в целях усовершенствования методов диагностики онкологических заболеваний и прогноза их течения, обсуждены различные варианты такой технологии, включая использование матриц с ПЦР-фрагментами, олигонуклеотидами или антителами. Можно предположить, что генетический анализ на микропанелях окажется особенно полезным и эффективным при определении молекулярного профиля метастатических и (или) резистентных к химиопрепаратам опухолей.
В разд. XIII описаны современные взгляды на активацию активируемых стрессом протеин-киназ (SAPK) и других сигнальных белков в ответ на различные стрессовые воздействия, проанализированы основные механизмы апоптоза, вызываемого повреждениями ДНК, и восстановления повреждений ДНК. Читатель сможет найти здесь интересную информацию о малоизвестных неканонических путях репарации ДНК, которые реализуются с участием топоизомеразы I или полимеразы п.
Последний, самый объемный (258 с.) раздел монографии открывает обобщающая глава, подготовленная редакторами книги. В ней проведен краткий, но исчерпывающий анализ современных стратегий создания и использования индукторов апоптоза для лечения онкологических больных. Тема следующей главы — получение противоопухолевых препаратов, направленных на регуляцию активности каспаз и белков семейства IAP. Хотя активаторы каспаз пока тестируются только в лабораторных условиях, антисмысловые олигонуклеотиды AEG35156 и LY2181308 (против XIAP и сурвивина соответственно) уже находятся на первых стадиях клинического испытания.
Авторы следующей главы сосредоточили внимание на агентах, которые воздействуют на MDM2/p53 и могут реактивировать р53-зависи-мый апоптоз (сульфонамид, НК!98-подобные
АПОПТОЗ СКВОЗЬ ПРИЗМУ НАПРАВЛЕННОЙ ТЕРАПИИ, 2006
719
компоненты, нутлины, RITA, санвигамицин, CDB3, CP-31398, WR1065, PRIMA1, эллипти-цины и др.). Читателю будет интересно узнать, что некоторые из перечисленных выше агентов перспективны для использования в комбинированном лечении. В следующей главе обосновывается возможность использования различных представителей семейства IAP в качестве мишеней для противоопухолевой терапии, рассматриваются способы получения соединений, направленных против BIR-доменов белков семейства IAP. Все, кто интересуется созданием антагонистов BIR-доменов (пептидов и др.), смогут найти здесь много любопытных идей по разработке препаратов подобного типа.
Авторы другой главы детально анализируют участие одного из представителей семейства шаперонов, белка Hsp90, в регуляции апоптоза и выживания клеток. Здесь рассмотрено функционирование Hsp90 в опухолевых клетках, отмечены успехи в создании эффективных ингибиторов этого белка. Поскольку одним из центральных сигнальных каскадов, отвечающих за выживание опухолевых клеток и их лекарственную резистентность, является PI3K—Akt—mTOR, многие из компонентов этого регуляторного пути рассматриваются в качестве мишен
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.