ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2015, том 65, № 3, с. 324-332
ФИЗИОЛОГИЯ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ (ПСИХИЧЕСКОЙ) ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ЧЕЛОВЕКА
УДК 612.82.83
АССОЦИАЦИИ МЕЖДУ ПОЛИМОРФИЗМОМ 5-HTTLPR ГЕНА ТРАНСПОРТЕРА СЕРОТОНИНА И ЭЭГ У МОЛОДЫХ ЖЕНЩИН И ЖЕНЩИН В СОСТОЯНИИ ПОСТМЕНОПАУЗЫ
© 2015 г. Н. В. Вольф1, 3, Л. В. Белоусова1, А. В. Куликов2, 3
1Институт физиологии и фундаментальной медицины СО РАМН, Новосибирск 2Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск, 3Новосибирский государственный университет e-mail: volf@physiol.ru Поступила в редакцию 26.05.2014 г.
Принята в печать 22.12.2014 г.
Действие женских половых гормонов на функции серотонинергической системы позволяет предполагать, что модулирующее влияние полиморфизмов гена транспортера серотонина на активность мозга у женщин может изменяться при вызванных старением изменениях гормонального статуса. Задачей исследования было выявление ассоциаций полиморфизма 5-HTTL-PR гена транспортера серотонина с характеристиками фоновой ЭЭГ у здоровых молодых женщин (19—35 лет, N = 85) и женщин старшей возрастной группы, находящихся в состоянии постменопаузы (55—80 лет, N = 44). Показано, что среди носителей S'/S'(SA/SA, SA/LG) и L'/L'(LA/LA) генотипов женщины старшей возрастной группы имели более низкие показатели мощности дельта, альфа2- и альфаЗ-ритмов, чем молодые. У женщин старшего возраста выявлены генетические различия в мощности указанных ритмов за счет более низких значений у носителей S'/S' и L'/L' по сравнению с S'/L' генотипом. S'/L' генотип характеризовался более высокими значениями мощности бета1-ритма у пожилых по сравнению с молодыми женщинами. Полученные результаты демонстрируют ассоциированные с полиморфизмом 5-HTTLPR различия нейрофизиологических механизмов возрастных перестроек активности мозга у женщин в постменопаузе.
Ключевые слова: ЭЭГ, 5-HTTLPR полиморфизм, возрастные изменения у женщин.
Association between the 5-HTTLPR Polymorphism of Serotonin Transporter Gene and EEG in Young and Postmenopausal Women
N. V. Volf1, 3, L. V. Belousova1, A. V. Kulikov2, 3
1State Research Institute of Physiology and Fundamental Medicine, Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Novosibirsk, 2Institute of Cytology and Genetics of Siberian Branch of Russian Academy of Sciences, Novosibirsk,
3Novosibirsk State University e-mail: volf@physiol.ru
Effect of ovarian steroids on serotonin neurotransmission suggests that the modulating effect of polymorphisms of the serotonin transporter gene on brain activity in women may change with age related changes in hormonal status. Objective of the study was to identify relationships between 5-HTTLPR polymorphism of the serotonin transporter gene and characteristics of baseline EEG in healthy young women (19—35 years, N = 85) and in women in post menopause (55—80 years, N = 44). It was shown that in S'/S'(SA/SA, SA/LG) and L'/L' (LA/LA) genotypes carriers' women of the older age group had lower delta, alpha 2 and alpha 3 band power than the young. In older women genetic differences in the power of these rhythms were due to lower values in carriers of S'/S' and L'/L'compared with S'/L' genotype. S'/L' genotype was characterized by higher beta 1 rhythm power in elderly compared with young women. These results demonstrate the difference in the neurophysiological mechanisms of age-related changes in brain activity which are associated with the polymorphism of 5-HTTLPR.
Keywords: EEG, 5-HTTLPR polymorphism, age related changes in women. DOI: 10.7868/S0044467715030132
Гены, регулирующие функцию серотони-нергической медиаторной системы мозга, рассматриваются как вероятные гены-кандидаты, ассоциированные с особенностями психики. Одним из таких генов-кандидатов, мутации в котором могут определять вариабельность функций серотонинергической передачи, является ген SLC6A4, кодирующий белок транспортер серотонина. В промотор-ной области гена находится полиморфный участок, 5-HTTLPR, состоящий их 16 (long, L) или 14 (short, S) повторяющихся элементов. Установлено, что S аллель вдвое снижает уровень экспрессии гена и скорость удаления серотонина из синаптической щели [Lesch et al., 1996]. S аллель часто ассоциируют с нейротизмом [Lesch et al., 1996], риском развития депрессии и аффективных расстройств [Kato, 2007; Veenstra-VanderWeele et al., 2000]. После открытия полиморфизма по числу тандемных повторов (S/L полиморфизм) был открыт G/A полиморфизм и показано, что с точки зрения транскрипционной активности и функций LG вариант подобен S [Hu et al., 2005, 2006]. Таким образом, только LA вариант связан с высокой экспрессией. В связи с тем, что LG вариант является редким, открытие сходства между транскрипционной активностью LG и S вариантов побудило исследователей объединять их на основе функционального сходства. Таким образом, генотипирование сводят к 3-аллельному варианту, рассматривая деление на группы с высокой (LA/LA), промежуточной (La/LG, LA/SA) и низкой транскрипционной активностью (SA/SA, SA/LG, LG/LG). Обозначают эти группы, как правило, L'/L', S'/L', и S'/S'. В настоящее время такое объединение можно найти во множестве статей [например, Kosek et al., 2009; Everaerd et al., 2012]. Оно считается шагом вперед по сравнению с рассмотрением только L аллелей в классическом понимании как вариантов с 16 повторами, так как в этом случае в группу L входят функционально различные варианты LA и LG, что может приводить к снижению эффектов, связанных с экспрессией.
В то же время накапливается все больше данных о том, что характер ассоциаций рассматриваемого полиморфизма с поведенческими, эмоциональными и физиологическими характеристиками зависит от таких факторов, как пол и возраст испытуемых [Малюченко и др., 2009; Artero et al., 2011; Du et al., 2000]. В частности, известно, что гормоны, выделя-
емые яичниками, оказывают подавляющее действие на экспрессию гена транспортера серотонина [Bethea et al., 2002] и серотонино-вые 1А рецепторы [Wissink et al., 2001]. Эстра-диол и прогестерон модулируют эффекты полиморфизма гена транспортера серотонина на изменения активности серотонинергической системы при действии ингибитора обратного захвата серотонина циталопрама [Michopoulos et al., 2011]. Эти данные позволяют предположить, что ассоциации полиморфизма 5-HTTL-PR с физиологическими характеристиками могут различаться у женщин молодого возраста, и женщин в состоянии постменопаузы.
Показано, что успешность ментальных процессов, предрасположенность к аффективным расстройствам и эффекты антидепрессантов, многие из которых воздействуют на серотонинергическую систему мозга, ассоциируются с особыми профилями фоновой электрической и метаболической активности мозга [Bruder et al., 2008; Buckner, Vin-centa, 2007; Hoptman, Davidson, 1998; Klimesh et al., 2006]. Однако в настоящее время существуют единичные работы, по исследованию ассоциации полиморфизма 5-HTTLPR с характеристиками фоновой ЭЭГ [Bismark et al., 2010; Lee et al., 2011]. Особенности этих ассоциаций у молодых и пожилых женщин не изучены. В связи с этим задачей настоящего исследования было выявление ассоциаций полиморфизма 5-HTTLPR гена транспортера серотонина на характеристики фоновой ЭЭГ у молодых женщин и женщин в состоянии постменопаузы.
МЕТОДИКА
В исследовании участвовали 130 женщин молодого (19—25 лет, N = 86) и пожилого (55— 80 лет, N = 44) возраста: студенты Новосибирского государственного и Новосибирского педагогического университетов, аспиранты и сотрудники научно-исследовательских институтов Сибирского отделения РАН. Все женщины старшей возрастной группы находились в состоянии постменопауза. Все пожилые женщины работали на момент исследования, проходили регулярный профилактический медосмотр, не имели психиатрических или неврологических нарушений и в анамнезе не имели данных о травматических или иных поражениях головного мозга. Для участия в исследовании не допускались испытуемые с перенесенными инфарктами, диабетом и нарушениями
мозгового кровообращения. Все испытуемые дали информированное согласие на участие в исследовании. Исследование было одобрено Этическим комитетом Института физиологии и фундаментальной медицины.
Запись ЭЭГ производили в звукоизолированной затемненной комнате при закрытых глазах в течение трех минут. ЭЭГ регистрировали монополярно в 52 стандартных отведениях системы 10—20 с объединенным референтным ушным электродом. Аналого-цифровое преобразование сигнала проводили с частотой дискретизации 256 Гц. Параллельно с ЭЭГ регистрировали горизонтальные и вертикальные движения глаз. Коррекцию артефактов осуществляли с использованием анализа независимых компонент на базе программного обеспечения ББОЬЛВ (ЪИр:// www.sccn.ucsd.edu/eeglab/). Учитывая смещение альфа-пика в область низких частот при старении [ЛигИеп е! а1., 2004], расчет мощности производили не в стандартных, а в индивидуальных частотных диапазонах, так как при различиях в частоте альфа пиков такой подход дает более точные оценки спектральных характеристик ЭЭГ ^орре1тауг е! а1., 1998; Klimesch, 1999]. Частотные диапазоны определялись относительно индивидуального пика альфа активности (ИПА): 1 до (ИПА -6); (ИПА -6) до (ИПА -4); (ИПА -4) до (ИПА -2); (ИПА -2) до ИПА; ИПА до (ИПА +2); (ИПА +2) до 20 Ш; 20-30 Ш; и 30-45 Ш [Doppelmayr et а1., 1998]. Эти диапазоны далее обозначены соответственно как дельта, тета, альфа1, альфа2, альфаЗ, бета1, бета2 и гамма. Для расчета показателей мощности использовали быстрое преобразование Фурье. Поскольку при выделении индивидуальных частотных диапазонов ширина низкочастотного диапазона могла различаться у разных испытуемых в качестве характеристик мощности для каждого диапазона использовали относительные величины - мкВ2/Гц. Данные подвергали логарифмированию для нормализации распределения. Были вычислены средние значения мощности для 4 областей: фронтальной ^р1, AF3, F7, F5, F3, F1), центральной ^С3, FC1, С3, С1, СР3, СР1), центрально-темпоральной ^Т7, FC5, Т7, С5, ТР7, СР5) и париетально-окципитальной (Р7, Р5, Р3, Р1, Р07, Р05, Р03, 01) областей левого и симмет
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.