научная статья по теме АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФНЫХ ЛОКУСОВ ГЕНОВ, УЧАСТВУЮЩИХ В МЕТАБОЛИЗМЕ НИКОТИНА И ТОКСИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ СИГАРЕТНОГО ДЫМА (CHRNA3/5, CYP2A6, NQO1), А ТАКЖЕ В РЕПАРАЦИИ ДНК (XRCC1, XRCC3, XPC, XPA), С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ Биология

Текст научной статьи на тему «АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФНЫХ ЛОКУСОВ ГЕНОВ, УЧАСТВУЮЩИХ В МЕТАБОЛИЗМЕ НИКОТИНА И ТОКСИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ СИГАРЕТНОГО ДЫМА (CHRNA3/5, CYP2A6, NQO1), А ТАКЖЕ В РЕПАРАЦИИ ДНК (XRCC1, XRCC3, XPC, XPA), С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ»

МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2014, том 48, № 6, с. 939-951

ГЕНОМИКА. ТРАНСКРИПТОМИКА

УДК 575:599.9

АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФНЫХ ЛОКУСОВ ГЕНОВ, УЧАСТВУЮЩИХ В МЕТАБОЛИЗМЕ НИКОТИНА И ТОКСИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ СИГАРЕТНОГО ДЫМА (CHRNA3/5, CYP2A6, NQOI), А ТАКЖЕ В РЕПАРАЦИИ ДНК (XRCC1, XRCC3, XPC, XPA), С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

© 2014 г. Г. Ф. Корытина1*, Л. З. Ахмадишина1, О. В. Кочетова1, Ю. В. Бурдюк2, Ю. Г. Азнабаева2, Ш. З. Загидуллин2, Т. В. Викторова1,2

Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук, Уфа, 450054 2Башкирский государственный медицинский университет, Уфа, 450000 Поступила в редакцию 29.04.2014 г. Принята к печати 27.06.2014 г.

В работе изучали, связаны ли полиморфные варианты генов CHRNA5/A3, CYP2A6, NQOI, XPC, XRCC1, XRCC3, XPD, XPA с возникновением и развитием хронической обструктивной болезни легких в этнической группе татар. Показано, что с возникновением этой болезни ассоциированы локусы CHRNA5 (rs16969968) (P = 0.0001, OR = 2.24 в рецессивной модели) и CHRNA3 (rs1051730) (P = 0.0001, OR = = 2.72 в рецессивной модели). Риск развития заболевания связан с вариантом без делеции локуса CYP2A6(del) (P = 0.00001, OR = 2.77). Локусы NQO1 (rs1131341), XRCC1 (rs25487), XRCC3 (rs861539), XPC (rs2228001) и XPA (rs1800975) также ассоциированы с развитием этой болезни (P = 0.000001, OR = = 2.67; P = 0.00001, OR = 0.51; P = 0.0003, OR = 1.76; P = 0.0004, OR = 0.54 и P = 0.007, OR = 0.74 в аддитивной модели). Установлена взаимосвязь между статусом курения и локусом XPA (rs1800975) (Pinteract = 0.002), а локусы rs16969968, rs1051730 кластера генов CHRNA3/5 связаны с развитием заболевания только в группе курильщиков. У носителей делеции гена CYP2A6 (CYP2A6*4) снижается показатель индекса курения (P = 0.0019). Генотип TT локуса XRCC3 (rs861539) характеризуется более низкими показателями функции внешнего дыхания: жизненной емкости легких (P = 0.0487), функции форсированной жизненной емкости легких (P = 0.0032) и объема форсированного выдоха за первую секунду (P = 0.02). Величина показателя форсированной жизненной емкости легких зависит от генотипа локуса XPA (rs1800975) (P = 0.0028).

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, ассоциация, ген-средовые взаимодействия, никотиновая зависимость, окислительный стресс, репарация ДНК.

ASSOCIATION OF THE NICOTINE AND CIGARETTE SMOKE TOXICANTS METABOLIC (CHRNA3/5, CYP2A6, NQOI) AND DNA REPAIR GENES (XRCC1, XRCC3, XPC, XPA) WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE, by G. F. Korytina1*, L. Z. Akhmadishina1, O. V. Kochetova1, Y. V. Burduk2, Y. G. Aznabaeva 2, Sh. Z. Zagidullin2, T. V. Victorova1,2 ^Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Scientific Center, Ufa, 450054 Russia, *e-mail: Guly_Kory@mail.ru; 2Bashkortostan State Medical University, Ufa, 450000 Russia). The contribution of the polymorphic markers of the CHRNA5/A3, CYP2A6, NQO1, XPC, XRCC1, XRCC3, XPD, XPA genes to chronic obstructive pulmonary disease has been assessed. For this purpose, analysis of the gene polymorphisms in case/control groups in Tatar population has been performed. The CHRNA5 (rs16969968) (P = 0.0001, OR = 2.24), CHRNA3 (rs1051730) (P = 0.0001, OR = 2.72) were associated with significantly high risk of chronic obstructive pulmonary disease in recessive model. The disease risk was higher in homozygous carriers of normal allele of CYP2A6 (del) (P = 0.00001, OR = 2.77). Analysis showed an association of the NQO1 (rs1131341), XRCC1 (rs25487), XRCC3 (rs861539), XPC (rs2228001) and XPA (rs1800975) (P = 0.000001, OR = 2.67; P = 0.00001, OR = 0.51; P = 0.0003, OR = 1.76; P = 0.0004,

Принятые сокращения: GWAS (Genome-Wide Association Studies) — полногеномные ассоциативные исследования; MAF (Minor Allele Frequency) — частота редкого аллеля; GOLD (Global Initiative for chronic obstructive Lung Disease) — глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких; NQO1 (NAD(P)H — Quinon-Oxidoreductase) — NAD(P)H-хинон-оксидоредуктаза 1; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ЖЕЛ — жизненная емкость легких; ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких; АФК — активные формы кислорода; ОФВ1 — объем форсированного выдоха за первую секунду.

* Эл. почта: Guly_Kory@mail.ru

939

5*

OR = 0.54 h P = 0.007, OR = 0.74) in additive model with chronic obstructive pulmonary disease. We found a significant gene-by-environment interaction of smoking status and XPA (rs1800975) (Pinteract = 0.002); rs16969968, rs1051730 of CHRNA3/5 genes were significantly associated with chronic obstructive pulmonary disease only in smokers. The relationship between the CYP2A6(CYP2A6*4) and smoking pack-years was found (P = 0.0019). The TT genotype of XRCC3 (rs861539) were associated with decreased of lung function parameters: vital capacity % (P = 0.0487), forced vital capacity (%) (P = 0.0032) and forced expiratory volume in 1s (%) (P = 0.02). The relationship between the XPA (rs1800975) and forced expiratory volume in 1s (%) (P = 0.0028) was found.

Keywords: chronic obstructive pulmonary disease, association, gene and environmental interactions, nicotine dependence, oxidative stress, DNA repair system.

DOI: 10.7868/S0026898414060093

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — это многофакторное хроническое воспалительное заболевание респираторной системы с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей и легочной паренхимы, с развитием эмфиземы. Оно проявляется в частично обратимой бронхиальной обструкции легких с возникновением и нарастанием дыхательной недостаточности [1]. Болезнь рассматривается как одна из основных причин смертности и занимает четвертое место в структуре заболеваемости в развитых и развивающихся стран мира [1]. Традиционно считается, что курение с высокой частотой приводит к развитию болезни, ХОБЛ диагностируется у 20—30% курильщиков [1, 2]. В последние годы генетические механизмы формирования болезни стали объектом широкомасштабных исследований во всем мире [2—4].

Полногеномные ассоциативные исследования (О^А8) выявили несколько локусов, связанных с развитием хронической обструкции легких в популяциях европеоидов и монголоидов [3, 4]. Кластер генов СИЖА3/СИЖА5/СИЖВ4 кодирует холинергические никотиновые рецепторы, экс-прессируется в клетках центральной нервной системы и в бронхиальном эпителии и играет первостепенную роль в формировании никотиновой зависимости [5, 6]. Полиморфные варианты генов СНВМА3/5 и СНЕЖВ4 связаны с интенсивностью курения и с заболеваниями, в развитии которых курение — главный фактор риска [5—10].

В 2011 г. в результате полногеномных исследований обнаружен, помимо уже выявленных ранее, новый маркер на хромосоме 19д13, ассоциированный с развитием болезни. Область 19д13 включает ген СУР2А6 [4], белок которого, СУР2А6, участвует в метаболизме многих лекарственных препаратов, а также кумарина, проканцерогенов табачного дыма и никотина — основного соединения, которое вызывает и поддерживает табачную зависимость [11-13].

Индуцированный сигаретным дымом окислительный стресс играет важную роль в развитии ХОБЛ, поскольку приводит к повреждению ле-

гочной ткани. МАВ(Р)И-хинон-оксидоредукгаза 1 (Мр01) катализирует двухэлектронное восстановление соединений хинона и предотвращает образование свободных радикалов семихинона и активных форм кислорода (АФК), защищая таким образом клетку от окислительного стресса [14]. С другой стороны, фермент Мр01 активирует некоторые канцерогены, такие как нитрозами-ны и гетероциклические амины, содержащиеся в табачном дыме [14, 15].

Воспалительные клетки выделяют большое количество активных форм кислорода, способных разрушать белки, липиды и нуклеиновые кислоты [16]. Установлено, что повреждение ДНК служит одной из причин развития эмфиземы легких [17]. Гены репарации, определяющие индивидуальную токсико-генетическую чувствительность к воздействию факторов внешней среды, имеют сотни полиморфных вариантов [18, 19], однако их роль в развитии заболеваний органов дыхания неопухолевой природы, в том числе и ХОБЛ, остается не раскрытой. Имеются доказательства того, что при этой болезни нарушаются процессы репарации ДНК [20, 21]. В значительной мере это может быть связано с дисбалансом в системе "оксидан-ты-антиоксиданты" и постоянным окислительным стрессом, а также с циклической активацией и пролиферацией лимфоцитов [22]. В то же время не исключено, что причиной может быть и недостаточная эффективность системы репарации дву-нитевых разрывов ДНК [17]. Полиморфные варианты генов ХЯСС1, 0061, ХЯССЗ и ХЯСС4 ассоциированы с уровнем повреждения ДНК и с заболеванием легких ХОБЛ [17, 22-24].

Цель настоящего исследования — определить, имеется ли ассоциация полиморфных вариантов генов, кодирующих холинергические никотиновые рецепторы (СНВМА5, СИЯИАЗ), ферменты репарации ДНК (ХЯСС1, ХЯССЗ, ХРС, ХРБ, ХРА), метаболизма никотина и токсических веществ сигаретного дыма (СУР2А6, N001) с развитием хронической обструктивной болезни легких в популяции татар.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Использовали образцы ДНК неродственных индивидов, татар по этнической принадлежности (N= 882), проживающих на территории Республики Башкортостан (Россия). Диагноз ХОБЛ устанавливали по Международной Классификации Болезней 10-го пересмотра и с учетом рекомендаций рабочей группы по "Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких" (пересмотр 2011 г) ("Global initiative for chronic obstructive lung disease", GOLD, 2011) [1, 25]. Обследованные больные не подвергались ранее действию комплекса вредных производственных факторов. Исключали также кандидатов с симптомами аллергических заболеваний, бронхиальной астмы, онкологических заболеваний и специфических инфекционных заболеваний органов дыхания (туберкулез).

Выборка больных — 425 индивидов, из них 369 мужчин (86.82%) и 56 женщин (13.18%) в возрасте 63.38 ± 11.81 лет. Среди них курильщиков и бывших курильщиков — 331 человек (77.88%), некурящих 94 (22.12%). Анамнез курения рассчитывали в общепринятых единицах

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком