ГЕНЕТИКА, 2015, том 51, № 2, с. 248-255
ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА
УДК 575:599.9
АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ FTO И MC4R С РАЗВИТИЕМ ОЖИРЕНИЯ В ПОПУЛЯЦИИ ТАТАР
© 2015 г. О. В. Кочетова1, Г. Ф. Корытина1, Л. З. Ахмадишина1, Е. Е. Семенов2, Т. В. Викторова1, 3
Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук, Уфа 460054
e-mail: Olga_MK78@mail.ru 2Больница скорой медицинской помощи, отделение малоинвазивной и реконструктивно-пластической хирургии, Уфа 450092 3Башкирский государственный медицинский университет, кафедра биологии, Уфа 450000
Поступила в редакцию 14.04.2014 г.
Ожирение является хроническим рецидивирующим заболеванием, приводящим к многочисленным недугам и требующим длительного, пожизненного лечения. Одна из наиболее обсуждаемых сторон проблемы формирования ожирения — генетическая предрасположенность. В данной работе анализируется ассоциация полиморфных локусов генов FTO (rs9939609, rs7202116, rs9930506) и MC4R (rs12970134, rs17782313) с ожирением у женщин татарской этнической принадлежности. В исследовании участвовало 340 женщин с ожирением (ИМТ > 30 кг/м2) и 330 женщин контрольной группы (ИМТ до 24.9 кг/м2). Установлена ассоциация полиморфных вариантов rs9939609 (р = = 0.0002) и rs9930506 (р = 0.0005) гена FTO в аддитивной модели и rs12970134 (р = 0.0076) и rs1778231 (р = 0.021) гена MC4R в рецессивной модели с риском развития ожирения. Показана ассоциация количественных параметров (возраст, вес, ИМТ) для локусов rs9939609 и rs9930506 гена FTO, а также для локуса rs12970134гена MC4R и возраста. Определена роль полиморфных вариантов генов FTO и MC4R в развитии ожирения у женщин-татар.
DOI: 10.7868/S0016675814120054
Ожирение сегодня — это одна из глобальных проблем человечества [1]. Избыточный вес и ожирение относятся к числу пяти основных факторов риска смерти. Ежегодно по меньшей мере 2.8 миллиона взрослых умирают по причине избыточного веса или ожирения. Кроме того, 44% диабета, 23% ишемической болезни сердца и от 7 до 41% онкологических заболеваний обусловлены избыточным весом и ожирением [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на 2012-й год, число лиц, страдающих ожирением, с 1980 г. во всем мире как минимум удвоилось. В России распространенность избыточной массы тела/ожирения составляет 46.5% среди мужчин и 51.7% среди женщин [2]. Ожирение — хроническое рецидивирующее заболевание, приводящее к многочисленным недугам и требующее длительного, пожизненного лечения. Тем не менее до сих пор многие люди считают избыточный вес и ожирение проблемой, которую можно решить самостоятельно.
Ускоренное формирование избыточной массы тела в различных популяциях связывают, прежде всего, с изменившимися условиями среды (питанием, воздействием химических веществ, малоподвижным образом жизни) [3]. Одной из обсуждаемых сторон этой проблемы является генетиче-
ская основа предрасположенности к ожирению. Наличие генетической составляющей подтверждается рядом исследований, проводимых на близнецах, у которых наследуемость такого признака, как индекс массы тела (ИМТ), составляет 40—70% среди детей и взрослых [4].
Известны моногенные и синдромальные формы ожирения, обусловленные мутациями генов, регулирующих аппетит. В обоих случаях выражено патологическое морбидное ожирение, проявляющееся в детском возрасте, при котором наблюдается увеличение массы тела в 2 или более раз по сравнению со своим идеальным весом (ИМТ > 40 кг/м2).
При синдромальном ожирении наблюдаются многочисленные аномалии строения различных органов, нарушения интеллекта, неврологические расстройства [5]. К этой форме относят синдромы Прадера—Вилли, Беквита—Видемана, обусловленные нарушением процессов геномного импринтинга. Моногенные формы обусловлены инактивацией генов, контролирующих аппетит, на уровне меланокортиновой системы. Клиническое проявление характеризуется ранним началом заболевания, быстропрогрессирующим течением, морбидным ожирением, гиперфагией, вторичным гипогонадизмом [5].
Проблема моногенного ожирения на сегодняшний день достаточно хорошо изучена, тогда как генетическая основа общего полигенного ожирения остается дискуссионной. С 2007 г. был проведен ряд полногеномных ассоциативных исследований ожирения и антропометрических признаков. Итогом реализации этих проектов явилась идентификация 54 локусов, ассоциированных с риском развития ожирения в различных популяциях мира [6—13]. Показано, что ряд локусов генов экспрессируются в центральной нервной системе (ЦНС), участвуют в регуляции потребления и расхода энергии, дифференцировки адипоцитов, регуляции контроля аппетита и т.д. [7, 12, 14].
По данным GWAS, во многих популяциях мира была определена ассоциация полиморфных вариантов двух генов — рецептора меланокортина 4 (MC4R) и гена, ассоциированного с жировой массой ^ТО), с формированием ожирения и избыточной массы тела [7, 8, 11, 13, 14].
Ген FTO ассоциирован с накоплением жировой массы, локализован на 16-й хромосоме. Этот ген кодирует фермент альфа-кетоглутарат-зави-симую диоксигеназу, участвующий в деметилиро-вании нуклеиновых кислот, что подразумевает наличие эпигенетических механизмов в развитии ожирения [14—16]. Полиморфные варианты гена FTO влияют на тканеспецифичную экспрессию гена в мозговых центрах, ответственных за контроль энергетического баланса [15]. Установлено, что носители определенных аллелей гена не только употребляют более калорийную пищу, но и демонстрируют специфическое пищевое предпочтение [16]. Одной из наиболее вероятных причин формирования ожирения является изменение аппетита под влиянием белков гена FTO [15].
Ген MC4R кодирует нейрональный меланокор-тиновый рецептор, с которым связывается мела-нокортин. Стимулирование МС4Я миелокорти-ном приводит к повышению активности симпатической нервной системы, снижению аппетита, увеличению скорости метаболизма жиров, снижению уровня инсулина; соответственно низкая активность меланокортина приводит к ожирению. Анализ исследований модельных животных показывает, что если мышам блокировать MC4R, то у них развивается гиперфагический и гиперин-сулинемический фенотип. Рядом исследователей было установлено, что полиморфные варианты гена MC4R ассоциированы с количественными характеристиками, определяющими метаболические нарушения и изменения антропометрических показателей, а также с изменениями в пищевом поведении [17].
Учитывая тканеспецифичную экспрессию генов FTO и MC4R в мозговых центрах, ответственных за контроль энергетического баланса, можно
сделать предположение о значительном влиянии продуктов этих генов на особенности пищевого поведения, а не на метаболизм в целом.
Актуальность настоящей работы обусловлена малочисленностью данных по определению частот аллелей и генотипов генов FTO и MC4R в популяциях России [18, 19].
Цель нашего исследования — анализ ассоциации полиморфных вариантов генов FTO (rs9939609, rs7202116, rs9930506) и MC4R (rs12970134, rs17782313) с риском развития ожирения и клиническими и антропометрическими характеристиками метаболических нарушений у женщин татарской этнической принадлежности.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследовании использованы образцы ДНК 670 женщин татарской этнической принадлежности, входящих в случайную выборку жителей Республики Башкортостан (РБ). Данные по этнической принадлежности выясняли путем анкетирования.
Обследованные выборки женщин собраны в "Центре коррекции веса и сопутствующих заболеваний" на базе Больницы скорой медицинской помощи. Выборки дифференцированы в соответствии с индексом массы тела (ИМТ). Группу женщин с ожирением (ИМТ > 30 кг/м2) составили 340 лиц. В контрольную группу женщины были отобраны по следующим критериям: ИМТ < 25 кг/м2, отсутствие ожирения и сахарного диабета в истории болезни (N = 330).
Исследование включало заполнение анкет, антропометрическое измерение и медицинское обследование. Антропометрические оценки включали измерение веса, роста, окружности талии и бедер, определение соотношения талии и бедер. У женщин с ожирением и в контроле проводился учет биохимических анализов (уровня холестерина, триглицеридов, ЛПНП, ЛПВП, АСТ и АЛТ) и давления крови. Клиническое описание групп женщин с ожирением и в контроле представлено в табл. 1.
Проведенное исследование одобрено Комитетом по этике ИБГ УНЦ РАН. От всех участников было получено информированное добровольное согласие на использование биологического материала в планируемых исследованиях.
Генотипирование однонуклеотидных замен. ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови с использованием фенольно-хлороформ-ной экстракции. Генотипирование полиморфных локусов генов FTO {rs9939609, rs7202116, rs9930506) и MCR4 (rs12970134, rs17782313) осуществляли с использованием технологии TaqMan. Амплификацию проводили с помощью ампли-фикатора CFX 96 ("Bio-Rad", США) согласно
250 KОЧETОВA и др.
Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных женщин
Показатель Женщины с ожирением (N = 150) Контрольная группа (N = 100) р
Возраст, лет 44.16 ± 9.04 42.98 ± 9.52 0.12
Вес, кг 91.10 ± 12.30 5l.02 ± 6.36 <0.001
Рост, м 164.05 ± l.25 160.58 ± 5.l2 0.003
Индекс массы тела, кг/м2 33.5l ± 5.32 22.01 ± 1.88 <0.001
Окружность талии, см 110.11 ± 10.29 l2.54 ± 8.80 <0.001
Окружность бедер, см 113.22 ± 8.42 95.94 ± 5.09 <0.001
Соотношение талия/бедра, см 0.9l2 ± 0.06 0.l24 ± 0.08 <0.001
Холестерин, моль/л 5.92 ± 0.l8 4.36 ± 0.93 <0.001
Триглицериды, моль/л 1.l8 ± 0.64 1.0l ± 0.43 <0.001
ЛПВП, моль/л 1.01 ± 0.14 1.06 ± 0.21 0.019
ЛПНП, моль/л 3.16 ± 0.22 2.58 ± 0.6l 0.019
АСТ, ед/л 24.21 ± 11.92 24.83 ± 8.22 0.82
АЛТ, ед/л 26.32 ± 12.8l 22.56 ± l.42 0.06
Систолическое давление 152.26 ± 11.ll 114.42 ± l.46 <0.001
Диастолическое давление 88.23 ± 5.43 69.36 ± 3.86 <0.001
Сахарный диабет II типа, % 60 0 Не определена
Примечание. Представлены средние значения показателей ± ошибка среднего. ЛПВП — липопротеины высокой плотности, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, АСТ — аспартатаминотрансфераза, АЛТ — аланинаминотрансфераза; p — статистическая достоверность.
протоколу фирмы-производителя (ООО ht
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.