УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2015, том 135, № 1, с. 64-73
УДК 571.27
АУТОВОСПАЛЕНИЕ И ^ЯРЗ-ИНФЛАММАСОМА © 2015 г. Г. П. Манукян
Институт молекулярной биологии национальной академии наук Республики Армения, Ереван Е-та11^_тапыкуап@тЪ^с1.ат, gaya.manukyan@gmail.com
Аутовоспалительные заболевания - это гетерогенная группа редких генетически детерминированных патологий, обусловленных первичной дисфункцией врожденной иммунной системы. Большинство аутовоспалительных синдромов составляют заболевания, обусловленные дефектами основных белков инфламмасомы или ее регуляторных элементов. В настоящем обзоре обобщены сведения, касающиеся важнейших аспектов аутовоспаления, включая последние достижения в понимании патогенеза аутовоспалительных патологий. В обзоре также представлены современные знания о механизмах, регулирующих функциональную активность КЬЯРЗ-инфламмасомы и ее нарушения при аутовоспалительных заболеваниях.
Ключевые слова: аутовоспаление, аутовоспалительные патологии, врожденный иммунитет, КЬКРЗ-инфламмасома, !Ь-1р.
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время особое внимание ученых и врачей-клиницистов привлечено к проблеме аутовоспаления и вопросам, касающимся отличий аутовоспалительных патологий от аутоиммунных. Это связано с тем, что несмотря на относительно редкую встречаемость аутовоспалительных заболеваний - это тяжелые, потенциально опасные и угрожающие жизни заболевания, которые могут развиваться у человека в любом возрасте, а их лечение предусматривает пожизненный прием лекарств, обладающих значительными побочными действиями. Эра аутовоспаления началась с пионерской публикации, посвященной новой классификации иммунологических заболеваний (МсВегшой et а1., 1999). С этого момента аутовос-палительные заболевания стали рассматривать как отдельную от давно известных и изученных аутоиммунных заболеваний нозологическую категорию. Достижения в области генетических технологий расширили понимание молекулярных и клеточных механизмов аутовоспалительных заболеваний и позволили классифицировать те расстройства, которые уже не вписывались в прежнюю классификацию.
В настоящем обзоре обобщены литературные данные, касающиеся важнейших аспектов ауто-воспаления, включая последние достижения в понимании патогенеза аутовоспалительных патологий. В обзоре также представлены современ-
ные представления о механизмах, регулирующих функциональную активность КЬЯРЭ-инфламма-сомы в норме и ее нарушения при аутовоспали-тельных заболеваниях.
АУТОВОСПАЛЕНИЕ
Расстройства с чрезмерной или хронической активацией иммунной системы могут быть размещены в континуум иммуновоспалительных заболеваний, где аутовоспалительные расстройства находятся на одном его конце, а аутоиммунные заболевания на другом (McGonag1e, МсВегшой, 2006). И аутовоспаление и аутоимму-нитет приводят к воспалению, направленному на собственные ткани, но механизмы, приводящие к этому воспалению, разные. В отличие от аутоиммунных патологий при аутовоспалительных патологиях воспалительный компонент, который часто является периодическим, не является сопутствующим, а лежит в основе патологических процессов при этих заболеваниях. Аутоиммунные заболевания, в первую очередь, вызваны нарушением регуляции адаптивного иммунного ответа, а также присутствием патологических аутоантител или аутореактивных Т-клеток. Аутовоспалительные заболевания, как правило, не имеют ассоциаций с определенными гапло-типами ИЬЛ и характеризуются отсутствием аутореактивных Т-клеток или антител ^о^И, Зтшопёэ, 2007).
Термин "аутовоспаление" впервые ввели в 1999 году Макдермот и Кастнер (см. далее). Этот термин определяет воспаление, направленное против собственных тканей, где локальные патогенетические факторы вызывают активацию клеток врожденной иммунной системы (нейтрофилы, моноциты/макрофаги, дендритные клетки). На основании этого определения многие распространенные заболевания с тотальным вовлечением воспалительных компонентов могут быть отнесены к патологиям преимущественно аутовоспалительного характера, хотя большинство из них имеют клинические признаки аутоиммунных патологий. Системные аутовоспалительные заболевания - это синдромы, которые встречаются довольно редко и характеризуются рядом общих клинических проявлений. Лихорадка, нейтрофилия, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), белков острой фазы (сывороточный амилоид A, C-реактивный белок, фибриноген) с болезненной миалгией, артритами и изнурительной усталостью характерны для многих синдромов. Аутовоспалительные заболевания характеризуются невыясненными периодическими атаками воспаления без образования высоких титров специфических аутоантител или больших популяций аутоантиген-распознающих Т-лимфо-цитов (Galon et al., 2000; Kastner, O'Shea, 2001). Однако, отсутствие аутоантител, как критерия аутовоспалительных синдромов, не всегда соответствует действительности, поэтому Кастнер и его коллеги пересмотрели определение аутовоспа-лительных заболеваний и дали новое (Kastner et al., 2010). Аутовоспалительные заболевания - это клинические расстройства, характеризующиеся аномально повышенным воспалением, опосредованным преимущественно клетками и молекулами врожденной иммунной системы, со значительной предрасположенностью к собственным тканям. Понятие "значительной предрасположенности к собственным тканям" может включать в себя как наследственные факторы, так и предрасположенность, которые являются результатом взаимодействия генотипа и окружающей среды. Данное определение в полной мере укладывается в концепцию клинического континуума аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний (McGonagle, McDermott, 2006).
Исследования механизмов, лежащих в основе воспаления, направленного на собственные ткани, протекающего без существенного вовлечения популяций В- и Т-клеток, в корне переменило наше понимание иммунологических заболеваний. Термин "аутовоспаление" в 1999 году ввели Макдермот и Кастнер после обнаружения мис-сенс-мутаций в MEFV-гене, вызывающих перио-
дическую болезнь или семейную средиземноморскую лихорадку (FMF, familial mediterranean fever) (The International FMF Consortium, 1997; The French FMF Consortium, 1997) и в TNFRSF1A-гене, кодирующем рецептор фактора некроза опухоли (TNF), у больных с наследственным синдромом периодической лихорадки, известным сейчас как периодический синдром, ассоциированный с мутациями рецептора TNF (TRAPS) (McDermott et al., 1999). Обнаружение мутаций при этих заболеваниях заложило основу для выделения нового класса заболеваний, характеризующихся чрезмерным ответом врожденного иммунитета на еще неизвестные триггеры, ведущие к эпизодам системного и органспецифического воспаления. Настоящее определение аутовоспалительных заболеваний охватывает широкий спектр нарушений: от редких моногенных, например, наследственные рецидивирующие лихорадки, до более часто встречающихся многофакторных заболеваний, таких как болезнь Крона и Бехчета (Hull et al., 2003; Masters et al., 2009). Наследственные синдромы периодической лихорадки (HPFS) - это группа моногенных аутовоспали-тельных заболеваний, которые в широкой медицинской практике часто не диагностируются. В эту группу входят: FMF; TRAPS; криопирин-ас-социированный периодический синдром (CAPS); гипериммуноглобулин^-ассоциированный периодический синдром (HIDS); пиогенный артрит, пиодермогангрена, акне (PAPA) (Kastner et al., 2010; Henderson, Goldbach-Mansky, 2010). Это относительно редкие заболевания, связанные с повышенной опасностью развития амилоидоза и других осложнений (Hoffman, 2009).
Почти все аутовоспалительные заболевания относятся к редким и очень редким болезням. Сведений о распространенности некоторых из них очень мало из-за трудностей в диагностике и недостаточной информированности врачей об этой группе заболеваний. Так, частота заболеваний CASPs составляет около 1-2 случая на 1 млн. Наиболее распространенным аутовоспалитель-ным синдромом является FMF. В Армении, например, этим синдромом страдают более 35 000 пациентов, а частота носительства MEFV-гена -1:5 (Sarkisian et al., 2005).
Наше понимание патогенеза и лечения ауто-воспалительных заболеваний остается ограниченным. Гены, ответственные за наследственные аутовоспалительные патологии, кодируют ключевые сенсоры, трансдукторы или вспомогательные молекулы воспалительных сигналов, ассоциированных с регуляцией врожденного иммунного
ответа. Значительным прорывом в изучении ауто-воспалительных синдромов можно считать обнаружение мутаций в гене NLRP3, кодирующем белок NLRP3 (NALP3, криопирин) и ответственным за целый ряд наследственных патологий (Hoffman et al., 2001; Gattorno, Martini, 2013).
№ЯР3-ИНФЛАММАСОМА
Врожденная реакция на внешние или внутренние воздействия срабатывает в течение нескольких часов, в то время как более сильные и специфические реакции приобретенного иммунитета требуют продукции антител и активации Т-лим-фоцитов в результате их длительного созревания. Как ни парадоксально, несмотря на то, что первым в эволюции возник врожденный иммунитет, заболевания, связанные с этой системой, были признаны только в конце 90-х годов. Традиционно, врожденный иммунитет рассматривается в качестве первой линии обороны, распознающий "свое" (например, собственные белки) от "чужого" (например, микроорганизмы). Однако последние данные показывают, что врожденный иммунитет - это более сложная система, предназначенная для считывания сигналов "опасности", таких как патогенные микробы, или сигналов, высвобождаемых самими клетками вследствие клеточного стресса, оставаясь при этом невосприимчивыми к неопасным сигналам, таким как нормальные неизмененные молекулы организма, антигены пищи или комменсальная микрофлора кишечника (Matzinger, 1994). Такая модель распознавания ситуаций, когда собственные клетки находятся в опасности, позволяет координировать активацию иммунной системы в ответ на инфекцию или травму, избегая при этом сопутствующего повреждения тканей в ситуациях, когда присутствует неопасное "чужое".
С открытием рецепторов распознавания паттернов (PRRs, pattern recognition receptors), их сигнальных путей и способности
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.