УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2011, том 131, № 6, с. 543-547
УДК 613.98, 612.67/68.
БЕЛКИ АЩ СЯЕБ, ССЯР - СИГНАЛЬНЫЕ МОЛЕКУЛЫ ВОЗРАСТНОЙ ПАТОЛОГИИ
© 2011 г. А. С. Катанугина, Н. С. Линькова, В. О. Полякова, И. М. Кветной
Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН, Санкт-Петербург
E-mail:miayy@yandex.ru
Исследование молекулярных взаимодействий в биологических системах открывает новые перспективы в развитии медицинских и биологических наук, в том числе и геронтологии. В обзоре рассматриваются ключевые механизмы сигнальных внутриклеточных взаимодействий с участием молекул Л1£ СИЕВ, СвКР и роль указанных молекул в развитии широкого спектра ассоциированных с возрастом заболеваний. Данные ряда исследований свидетельствуют о том, что Л1£ СИЕВ и СвИР являются важнейшими факторами, обеспечивающими нейроимуноэндокринные взаимодействия, а изменение их экспрессии при старении является одной из возможных причин нарушения гомеостаза на уровне не только отдельных органов и систем, но и всего организма.
Ключевые слова: Л1£ СИЕВ, СвИР, сигнальные молекулы, механизмы старения.
Старение является сложнейшим биологическим процессом, для коррекции которого необходима информация о фундаментальных механизмах возрастной инволюции не только на органном, тканевом, но и на молекулярном уровне [4]. Индикатором морфо-функциональной инволюции тканей может служить измененная экспрессия определенных сигнальных молекул, под действием которых происходит комплексное изменение свойств клеток [2]. В последние годы большое внимание уделяется изучению сигнальных молекул в связи с возможностью регулировать с их помощью возрастные изменения в тканях.
Наибольший интерес для изучения механизмов патологии, характерной для людей старше 60 лет, представляют такие сигнальные молекулы, как фактор, индуцирующий апоптоз (Aif, apoptotic inducing factor), белок, связывающий CRE последовательности (Creb, сусНс AMP response element (CRE)-binding protein) и ген-кальцитониновый пептид (Cgrp, calcitonin gene related peptide).
Белок Aif является ключевым фактором, вводящим клетку в апоптоз по каспаз-независимо-му пути. С возрастом интенсивность апоптоти-ческих процессов в организме усиливается, что приводит к уменьшению пула клеток и снижению их способности поддерживать функциональную активность на прежнем уровне [3].
Несвоевременный или избыточный апоптоз вовлечен в патогенез таких ассоциированных с воз-
растом заболеваний, как болезни Альцгеймера и Паркинсона, сахарный диабет, инфаркт миокарда, в то время как неспособность делящихся клеток вступить в апоптоз способствует развитию рака [1].
По некоторым данным, чрезмерная окислительная нагрузка может быть причиной развития болезни Паркинсона, хотя гибель отдельных нейронов, по всей видимости, не единственный фактор в патогенезе данного заболевания [30]. Кроме того, была установлена связь между болезнью Альцгеймера и возрастающей иммунореактивно-стью белка Л1Г в гиппокампе и наружных слоях коры височной доли головного мозга [31].
Имеются данные о возможной ассоциации дефекта гена А1БЫ1, кодирующего белок Л1£, и изменении структуры соответствующего белка с развитием сахарного диабета первого типа. Использование трансгенных мышей с дефектом в гене Л1БМ1 позволило обнаружить, что островки Лангерганса поджелудочной железы у таких особей имеют гораздо меньшие размеры по сравнению с контролем. Анализ массы Р-клеток показал более чем четырехкратное уменьшение массы клеток и восьмикратное увеличение числа случаев апоптоза. Анализ динамики клеточного цикла не выявил различий в частоте вступления Р-клеток в Б- и М-фазы, однако у трансгенных мышей наблюдалось трехкратное нарастание числа клеток в в2-фазе. Вероятно, Р-клетки мутантных по гену
544
КАТАНУГИНА и др.
AIFM1 мышей претерпевают арест в в2-фазе и не завершают клеточный цикл. Такие Р-клетки более чувствительны к проапоптотическим сигналам [14].
Гиперэкспрессия белка Л1Г была показана в эн-дотелиальных клетках коронарных артерий. Повышение в крови уровня окисленных протеинов низкой плотности также увеличивает экспрессию Л1Г в эндотелиальных клетках коронарных артерий, что значительно усиливает риск развития инфаркта миокарда [32].
Нарушения структуры белка Л1Г могут служить причиной развития злокачественных новообразований. Так, было отмечено достоверное увеличение экспрессии белка Л1Г в аденомах по сравнению с нормальными тканями кишечника. Однако существенных различий в уровне экспрессии Л1Б в аденомах и аденокарциномах не наблюдалось. Экспрессия Л1Г в тубулярных аденомах была значительно выше таковой в ворсинчатых аденомах. Не выявлено корреляции между экспрессиями белка Л1Г и каспазы-3, что может свидетельствовать о независимости изменений в митохондри-альном и цитоплазматическом аппаратах апоптоза.
Нарушение апоптоза по независимому от кас-паз пути, ассоциированное с белком Л1£, может индуцировать развитие колоректальных опухолей, а нарушение каспаз-зависимого апоптоза, возможно, один из факторов, способствующих колоректальному канцерогенезу. По всей видимости, это два самостоятельных процесса в канцерогенезе толстого кишечника [16].
В норме в тканях головного мозга отсутствует Л1Г-8И2 изоформа, в то время как она экспрес-сируется в клетках нейробластомы, что свидетельствует о различной регуляции экспрессии и альтернативного сплайсинга в нормальных и трансформированных клетках головного мозга [10].
Таким образом, белок Л1Г является ключевым фактором апоптоза, изменение экспрессии которого является причиной множества ассоциированных с возрастом заболеваний [28].
Белок Creb обеспечивает формирование долговременной памяти, поддержание гомеостаза глюкозы, циркадные ритмы организма, а также поддержание активности нейронов и является главным фактором транскрипции, ассоциированным с долговременной потенциацией [21]. Нарушение механизмов фосфорилирования белка СгеЪ может явиться одной из причин ухудшения памяти и расстройства циркадного ритма в пожилом возрасте.
Протеин СгеЪ активируется с помощью фосфорилирования в ответ на сигналы ряда внутриклеточных каскадов, включая цАМФ, кальций, стресс и митогенные стимулы. Фосфорилирова-ние белков семейства СгеЪ обеспечивает целенаправленную экспрессию гена путем рекрутирования коактиваторов [13].
Болезнь Альцгеймера характеризуется разрушением нейронов головного мозга, появлением внеклеточных старческих амилоидных бляшек и внутриклеточных нейрофибриллярных клубков, что ведет к потере памяти. Долговременная по-тенциация, клеточная модель памяти и фосфо-рилирование белка СгеЪ, вовлеченного в процесс запоминания, при болезни Альцгеймера снижены вследствие накопления в межклеточном пространстве Р-амилоида [29].
Белок СгеЪ играет центральную роль в опосредованной рецепторами допаминергической передаче и нейропластичности в стриатуме [6]. Многочисленные свидетельства подтверждают, что данный процесс происходит при фосфорили-ровании белка СгеЪ протеинкиназой Л, активированной через D1-подобные рецепторы допамина. Фосфорилированный белок СгеЪ (рСгеЪ) был обнаружен в допамин-денервированных нейронах стриатума крыс при лечении синтетическим ле-вовращающим изомером диоксифенилаланина и в неповрежденном стриатуме после назначения психостимулирующих веществ [8, 19].
Более того, вызываемая амфетаминами экспрессия гена c-Fos в стриатуме может быть блокирована нокдауном мРНК гена СЯББ1. К тому же белок СгеЪ в выделенной из стриатума белковой фракции обладает способностью к связыванию с СЯБ последовательностями, которые представлены в промотерах генов c-Fos и PDyn [19].
Как уже упоминалось, сахарный диабет второго типа является одним из заболеваний, часто встречающихся в пожилом возрасте. Причиной развития этой патологии может служить активация белка СгеЪ, поскольку данный протеин является важным регулятором гомеостаза глюкозы и скорости обмена веществ у млекопитающих [23]. Печеночный и адипоцитарный белок СгеЪ вызывает гипергликемию и резистентность к инсулину [23, 24].
Р-Адренергическая стимуляция клеток миокарда вызывает повышение уровня цАМФ и рСгеЪ в кардиомиоцитах и фибробластах сердца, что приводит к повышению экспрессии СгеЪ-зависимых матриксных металлопротеиназ (ММР), увеличение экспрессии которых ассоциировано с повышением сократимости миокарда [17]. Возможно,
снижение экспрессии белка СгеЪ в пожилом возрасте является одной из причин кардиологической патологии.
Нарушение структуры белка СгеЪ является причиной развития онкологических заболеваний, число которых у лиц старше 60 лет резко возрастает. В меланоме инактивация белка СгеЪ способствует снижению роста опухоли и экспериментального метастазирования рака легких вследствие активации факторов выживания и регуляции экспрессии и активности ММР-2 и молекулы адгезии МСЛМ/ МиС18. Активация фосфорилирования белка СгеЪ в меланоме ассоциирована с конститутивной активацией провоспалительных в-протеин опосредованных рецепторов РЛЯ-1 и РЛБЯ [22]. Известно, что белок СгеЪ является отрицательным регулятором по отношению к генам-супрессорам меланомы [12].
Таким образом, СгеЪ играет роль пускового фактора для целого класса генов, регулируя их активность. Его экспрессия выявлена практически во всех тканях, так как белок СгеЪ выполняет метаболическую функцию, опосредуя влияние гормонов. СгеЪ регулирует гомеостаз глюкозы в печеночной и адипоцитарной тканях и предположительно вовлечен в патогенез сахарного диабета второго типа. СгеЪ играет ключевую роль в формировании врожденного иммунитета. Его активация приводит к индукции МКР-1, что коррелирует с активацией и пролиферацией макрофагов [7]. В тканях мозга белок СгеЪ участвует в обеспечении механизмов запоминания и обучения.
Приведенные данные позволяют предположить, что снижение экспрессии белка СгеЪ у пожилых людей может являться одним из ключевых механизмов целого комплекса заболеваний, ассоциированных с возрастом, таких как нарушение долговременной памяти, сахарный диабет второго типа, новообразования и снижение иммунитета.
Пептид Cgrp играет роль нейромедиатора при передаче сигнала от афферентных
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.