научная статья по теме БЕЛОК, ЗАЩИЩАЮЩИЙ КЛЕТКИ ОТ ГИБЕЛИ, ПОВЫШАЕТ ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНУЮ УСТОЙЧИВОСТЬ К СТРЕССУ Биология

Текст научной статьи на тему «БЕЛОК, ЗАЩИЩАЮЩИЙ КЛЕТКИ ОТ ГИБЕЛИ, ПОВЫШАЕТ ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНУЮ УСТОЙЧИВОСТЬ К СТРЕССУ»

УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2013, том 44, № 2, с. 3-13

УДК 612.82; 577.25; 57.026

БЕЛОК, ЗАЩИЩАЮЩИЙ КЛЕТКИ ОТ ГИБЕЛИ, ПОВЫШАЕТ ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНУЮ УСТОЙЧИВОСТЬ К СТРЕССУ

© 2013 г. Н. Н. Дыгало, Г. Т. Шишкина

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирск

Стресс предрасполагает к формированию депрессии, угнетая нейрогенез и усиливая апоптоз в головном мозге. По устойчивости к действию стресса на психоэмоциональное состояние имеются существенные индивидуальные различия. Эти различия, по крайней мере, частично, могут быть обусловлены особенностями экспрессии в мозге анти-апоптозного белка Бс1-хЬ. Повышение экспрессии этого белка в гиппокампе при стрессе, очевидно, является важным фактором устойчивости к развитию индуцированной стрессом депрессии. Экспрессия Бс1-хЬ в стволе головного мозга становится чувствительной к индукции стрессом в ходе курса приема антидепрессанта прозака одновременно с терапевтическим эффектом препарата на поведение. Процессы, связывающие стресс и поведение с участием Бс1-хЬ, рассмотрены в данном обзоре.

Ключевые слова: Бс1-хЬ; гиппокамп; ствол головного мозга; стресс; устойчивость к стрессу; депрессивно-подобное поведение.

ВВЕДЕНИЕ

Психоэмоциональные расстройства, такие как тревожность и депрессия, могут возникать на основе наследственной предрасположенности, в результате неблагоприятных условий раннего развития, а также под влиянием воспалительных процессов и стрессорных жизненных обстоятельств. Перечень участников этих процессов включает факторы стресса, а также регуляторы активности нейротрансмиссии, жизнеспособности нейронов и ремоделирования связей между ними от гормонов до транскрипционных факторов и специфических микроРНК [3, 9, 63]. Недавно в этот перечень вошли и белки, предотвращающие программируемую гибель клеток - апоптоз [35, 105, 106].

Результаты клинических наблюдений [21, 40, 51, 101] и исследований на животных [47, 75, 97] свидетельствуют о значительном вкладе нейро-пластических изменений в мозге в этиологию психоэмоциональных расстройств, особенно индуцированной стрессом депрессии, а также в терапевтическое действие антидепрессантов [9, 53, 63, 77, 80, 119]. Помимо прямых регуляторов нейрональ-ной пластичности, в механизмы психопатологии, сопряженной с действием стресса, могут также вовлекаться каскады белков программируемой гибели клеток [13, 64, 82]. Белки апоптоза активно экспрессируются в головном мозге на ранних стадиях развития [62, 84], в период, когда большое количество избыточных нейронов устраняется путем клеточной гибели [90]. Вскоре после рож-

дения экспрессия большинства, но не всех, этих белков снижается. Например, экспрессия анти-апоптозного белка Bcl-xL сохраняется на относительно высоком уровне в течение всей жизни [112]. В мозге взрослых животных хронический стресс снижает экспрессию этого анти-апоптозного белка [61] и увеличивает экспрессию исполнительной протеазы апоптоза каспазы-3 [11, 79], что предрасполагает клетки мозга к гибели.

Белки апоптоза, помимо участия в процессах, предопределяющих судьбу клетки (жизнь или программируемая смерть), оказались также вовлеченными в контроль различных форм нейропластичности. Например, механизмы си-наптической пластичности, реагирующие на изменение разрядной активности нейронов или их стимуляцию, нарушаются при аффективных расстройствах, включая депрессию, а также и под действием стресса [60, 73]. Антагонисты рецепторов глутамата NMDA-типа способны увеличивать синаптогенез путем активации пост-синаптических AMPA-рецепторов и сигнальных путей, запускаемых mTOR (мишенью рапамицина млекопитающих), и тем самым быстро восстановить до нормы вызванное хроническим стрессом сниженное число синапсов, потеря которых, как считается, вносит вклад в формирование депрессивных симптомов [32]. Некоторые белки апо-птоза, а именно каспаза-3, про-апоптозные белки Bad и Вах вовлечены в развитие NMDA-рецептор-зависимой длительной депрессии синаптической передачи, которая может быть предотвращена

повышенной экспрессией Bcl-xL [58, 70]. Недавние исследования выявили связь между экспрессией этого анти-апоптозного белка в некоторых отделах мозга и индивидуальными различиями в психоповеденческой уязвимости к действию кратковременного стресса [105], а также с анти-депрессантным ответом на хроническое введение препаратов [106]. Эти сведения рассмотрены в данном обзоре в контексте функций белка Bcl-xL в механизмах, определяющих индивидуальные различия в поведенческой устойчивости к стрессу и индуцируемых антидепрессантами эффектов на поведенческую беспомощность.

ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ

ЭКСПРЕССИИ Bcl-xL В ГИППОКАМПЕ И ПСИХОПОВЕДЕНЧЕСКАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ ПРИ СТРЕССЕ

Снижение пролиферации и увеличение гибели клеток в гиппокампе в результате хронического стресса, который приводит к развитию депрессивно-подобного состояния, наблюдались в многочисленных исследованиях на животных [11, 14, 25, 46, 54]. Было предположено, что эти эффекты вовлекаются в патофизиологию психоэмоциональных расстройств, обусловленных стрессом, и у людей [63, 72]. Существенные индивидуальные различия в психоэмоциональной уязвимости к действию стресса, очевидные для человеческой популяции, обнаруживаются также у животных. Так, у большинства людей, перенесших даже серьезные длительные стрессорные воздействия, психические расстройства не развиваются [63, 99]. Похожим образом, примерно треть крыс, подвергавшихся хроническому стрессу, была устойчива к развитию депрессивных симптомов [15]. Для объяснения этой устойчивости было предположено, что в дополнение к повреждающему воздействию на мозг, стрессоры также индуцируют в нем изменения, которые противодействуют возникновению депрессии [26, 38, 81]. Некоторые из этих изменений могут быть связаны с клеточной пролиферацией и жизнеспособностью нейронов. Это соображение подтверждается данными о связи поведенческих эффектов хронического введения антидепрессантов с усилением нейрогенеза в гиппокампе [97]. Мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) и активно экспрессирующийся во взрослом мозге член Bcl-2 семейства анти-апоптозный белок Bcl-xL играют важную роль в регуляции клеточной пролиферации и жизнеспособности нейронов [18, 65, 98]. В большинстве исследований как острый, так и хронический стресс снижали экспрессию

гена БВЫГ в гиппокампе [20, 39, 87, 111]. Однако, у крыс, устойчивых к развитию индуцируемых хроническим стрессом депрессивно-подобных симптомов, уровень мРНК БВЫЕ не только не снижался, но даже увеличивался в поле СА3 гип-покампа, что позволило предположить участие этого нейротрофического фактора в механизмах, лежащих в основе стрессоустойчивости этих животных [15]. Непредсказуемый стресс значительно снижал уровень мРНК анти-апоптозного белка Бе1-хЬ в гиппокампе [61], однако поведенческая устойчиво сть/чувствительность животных к стрессу в данном исследовании не определялась.

Взаимосвязь предрасположенности к развитию поведенческой беспомощности в условиях стресса и специфическими индивидуальными особенностями экспрессии генов, связанных с выживанием и пролиферацией клеток в головном мозге, оценивали путем сравнения экспрессии генов БВЫЕ, Бах и Бе1-хЬ в гиппокампе чувствительных и устойчивых к стрессу крыс [105]. Животные в этом эксперименте были разделены на две группы на основе анализа продолжительности замирания в двух последовательных, через 24 часа, сессиях вынужденного плавания. Животных считали устойчивыми к стрессу, если продолжительность замирания не увеличивалось во второй сессии по сравнению с первой, как это происходило у чувствительных к стрессу крыс. Увеличение времени замирания в повторной сессии плавания общепринято считается показателем развития поведенческой беспомощности [24, 93], сходной с клиническим симптомом у депрессивных людей, и поэтому оно может быть использовано в качестве оценочного критерия психоэмоциональной уязвимости к действию стресса.

Нейротрофический фактор БВЫЕ исторически рассматривается в качестве связующего звена между действием стрессорных событий на мозг и развитием депрессивно-подобного поведения, а также в качестве мишени действия антидепрессантов [6, 31, 33]. Было показано, что непосредственное введение БВЫЕ в гиппокамп снижает время неподвижности в тесте вынужденного плавания [48, 103]. Однако позже выяснилось, что одного только снижения уровня БВЫЕ в гиппокампе не всегда достаточно для индукции депрессивно-подобного поведения [4, 85], а повышение экспрессии нейротрофина в этой структуре мозга может и не уменьшать продолжительность замирания [10]. Эти данные, а также выявленное отсутствие прямой взаимосвязи между индивидуальными различиями в устойчивости к стрессу вынужденного плавания и экспрессией гена БВЫЕ в гиппокампе [105] свидетельствуют, что БВЫЕ является

важным, но относительно дистальным фактором в механизме, лежащем в основе устойчивости к формированию депрессивно-подобного состояния, по крайней мере, в условиях острого стресса. В отличие от хронического, острый стресс индуцирует в течение короткого промежутка времени увеличение экспрессии БВЫБ в гиппокампе [1, 2, 78, 102]. Активация защитных механизмов осуществляется нейротрофином БВЫБ путем его взаимодействия со своими ТгкБ рецепторами, далее, через посредство каскада МАРК/БЯК и Р13-/Ак протеинкиназ и фактор транскрипции СЯББ, индуцирующего экспрессию ряда генов антиапо-птозного ряда, что в результате и повышает жизнеспособность клеток при стрессе [96].

Принуждение крыс к плаванию увеличивало уровни мРНК и белка Бс1-хЬ в гиппокампе через 2 ч после стрессорной процедуры. В этот момент времени устойчивые к стрессу крысы имели значительно более высокое соотношение Бс1-хЬ, чем чувствительные к стрессу животные. Высоко достоверная отрицательная корреляция между продолжительностью замирания в тесте вынужденного плавания и соотношением Бс1-хЬ/Бах в гиппокампе на протяжении всего исследованного пост-тестового периода (через 40 мин 2 ч и 24 ч) подкрепляет связь устойчивости к с

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»