БИОХИМИЯ, 2013, том 78, вып. 9, с. 1345 - 1353
УДК 577.017
БИОЛОГИЯ ТЕЛОМЕР: СИСТЕМА ЗАЩИТЫ ОТ РАКА ИЛИ ЧАСЫ СТАРЕНИЯ?
© 2013 г. Дж.Дж. Миттельдорф
Department of EAPS, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge MA 02138, USA;
E-mail: josh@mathforum.org
Поступила в редакцию 15.02.13
Прошло уже десять лет после первого удивительного открытия, что более длинные теломеры статистически достоверно соответствуют большей продолжительности жизни у людей. С тех пор было твердо установлено, что укорочение теломер связано с ухудшением индивидуальной физической формы у ряда млекопитающих, в том числе человека. Однако укорочение теломер можно легко задержать, используя теломеразу — фермент, который, будучи закодированным в геномах всех эукариот, тем не менее, не экспрессируется большую часть времени. В этой связи возникает вопрос, как могла возникнуть секвестрация теломеразы. В настоящее время преобладает точка зрения, что у высших организмов укорочение теломер обеспечивает защиту от роста опухолей. Более простым представляется объяснение, что истощение теломер обеспечивает механизм часов старения, надежно программируя продолжительность жизни. Многие биологи отвергают эту гипотезу вследствие того, что преимущества запрограммированной продолжительности жизни относятся только к группе организмов, в то время как индивидуальные особи платят за это существенную цену в форме снижения приспособленности. Существует давний скептицизм, касающийся возможности использования понятия приспособленности на уровне группы особей, а также группового отбора в целом. Однако гипотеза защиты от рака также является проблематичной. Исследования на животных показывают, что секвестрация теломеразы влечет за собой определенную цену, выражающуюся в падении приспособленности, даже при снижении риска развития рака. Гипотезу защиты от рака никогда не проверяли на животных, у которых ограничена экспрессия теломеразы; эксперименты проводились только на мышах, у которых продолжительность жизни не ограничена теломеразой. А медицинские данные, полученные на людях, свидетельствуют о том, что секвестрация теломеразы увеличивает риск развития рака вследствие того, что клетки с короткими теломерами подвержены высокому риску малигнизации, а также секретируют цитокины, усугубляющие общие воспалительные процессы. Гипотеза часов старения согласуется с известными данными о происхождении секвестрации теломеразы, и предрассудки, касающиеся группового отбора, представляются безосновательными. Если теломеры действительно представляют собой часы старения, то теломеразу можно рассматривать как привлекательный объект исследования для медицинских технологий, направленных на поиски путей увеличения продолжительности жизни человека.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: теломера, теломераза, рак, запрограммированное старение, адаптивное старение, эволюция.
В другой статье этого выпуска [1] я обсуждаю концепцию биологических часов старения. Из всех открытых к настоящему времени явлений теломеры могут быть ближе всего к часовому механизму, определяющему выражение фенотипов старения на уровне не только клеток, но и целого организма. У всех эукариот теломеры укорачиваются с каждым делением клетки, создавая механизм для подсчета числа репликаций. Хромосомы с укороченными теломерами не способны ни к экспрессии генов, ни к эффективному самокопированию. Короткие теломеры могут индуцировать переход клетки в состояние покоя или, что еще хуже, клетка может стать опасной для окружающих тканей.
Теломераза представляет собой фермент, «перезаряжающий» теломеры; он восстанавли-
вает длину теломер благодаря репликации на основе РНК-матрицы. Ген теломеразы присутствует в каждой эукариотической клетке — как и должно быть, чтобы было возможно долгосрочное выживание линии. (К числу редких исключений относится БгозоркуШ, у которой в ходе эволюции произошло развитие других способов сохранения теломер [2].) Но, что любопытно, экспрессия теломеразы находится под строгим контролем у многих видов многоклеточных организмов, а также простейших. Это создает условия, в которых клетки и целые организмы могут стареть и умирать вследствие недостатка те-ломеразы.
Наличие у организма признака, приводящего к смерти от недостатка дешевого и легкодоступного фермента, поднимает фундаменталь-
ный вопрос об адаптивных целях такого признака. Многие читатели этого журнала видят в этой ситуации проявление адаптивной программы старения; однако большинство биологов на основании фундаментальных теорий отвергают возможность появления в ходе эволюции такой генетической программы, и поэтому они ищут индивидуальных компенсирующих выгод от ограничения функционирования теломеразы — преимуществ достаточно мощных, чтобы компенсировать полную цену старения.
У многих птиц [3] и млекопитающих, в том числе людей, длина теломер находится в обратной зависимости от возраста, и короткие тело-меры связаны с увеличением риска смерти независимо от возраста. Это говорит о наличии причинно-следственной связи между истощением теломер и продолжительностью жизни. Теломе-ры укорачиваются с возрастом у приматов [4], лошадей [5], собак [6], кошек [7], овец [8], коров
[9] и некоторых грызунов [10] (но не у летучих мышей [11], свиней [12] и большинства мышей
[10]). У животных с ограничениями по теломе-разе происходит многократная экспрессия тело-меразы на ранних стадиях эмбрионального развития, в то время как в более позднее время развития и взрослой жизни этот процесс очень редок; вследствие этого теломеры постепенно все более укорачиваются на протяжении жизни. Короткие теломеры вносят существенный вклад в процессы старения и заболевания старческого возраста:
• за счет снижения общего числа стволовых клеток, которые могут быть использованы для процессов лечения и восстановления тканей и органов;
• нанося вред воспроизводству лейкоцитов, обеспечивающих работу иммунной системы;
• клетки с короткими теломерами также секретируют провоспалительные сигналы, способствующие распространению атеросклероза, рака, болезни Альцгеймера в пожилом возрасте.
У некоторых простейших истощение тело-мер можно рассматривать как родовой механизм часов старения. Например, у парамеции экспрессия теломеразы происходит только при конъюгации, но не в ходе митоза. Поэтому парамеции могут размножаться путем клонирования в течение нескольких сотен поколений, прежде чем их теломеры укоротятся, и организмы войдут в состояние старения, теряя жизнеспособность. Тогда они вынуждены конъюгиро-вать, обмениваясь частями генома с клеткой-партнером. Таким образом, нормирование тело-меразы служит усилению императива обмена генами. Этот феномен является ограничением индивидуального отбора и императивом, ведущим
к обмену генами на групповом уровне, что увеличивает разнообразие и страхует от эволюционных тупиков [13].
Отражение этой эксклюзивной связи между теломеразой и половым размножением можно найти у высших организмов, у которых экспрессия теломеразы происходит только один раз в начале жизни. Это наводит на мысль о консервативной эволюционной цели, которая смогла пережить миллиарды лет, прошедшие от появления эукариот. Моя гипотеза состоит в том, что как у животных, так и у простейших целью укорачивания теломер является ограничение продолжительности жизни, способствующее сохранению демографического равновесия [14], и, в конечном итоге, контроль индивидуального отбора и поддержание разнообразия в группе, что является более надежным в этом непредсказуемом мире [15, 16].
Однако эти преимущества являются таковыми только в случае группы. Индивидуальные особи вынуждены платить за старение снижением приспособленности. Поэтому концепция часов старения — это анафема биологов, верящих в наиболее стандартную версию теории эволюции. Запрограммированная смерть снижает индивидуальную приспособленность, единственный вид приспособленности, который признает большинство эволюционистов. Как в таком случае могло возникнуть и эволюционировать в рамках естественного отбора строгое нормирование теломеразы? Была выдвинута гипотеза, согласно которой ограничение активности теломеразы обеспечивает защиту от рака. Когда клетки становятся злокачественными, и появляется угроза, что они начнут неконтролируемо размножаться, их рост может быть остановлен репликативным старением.
Однако эта гипотеза потерпела поражение, как я постараюсь показать далее в статье. И тогда нам остается запретная гипотеза о том, что истощение теломер появилось в ходе эволюции как механизм часов старения [17]. Это — плохая новость для традиционной эволюционной теории и хорошая новость для медицины, направленной на борьбу со старением, перед которой появилась новая цель — работа с геном теломеразы [18].
ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ТОГО, ЧТО ТЕЛОМЕРАЗА МОЖЕТ УВЕЛИЧИВАТЬ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ У ЖИВОТНЫХ
В 2003 г. Котон с соавт. [19] показали наличие статистически достоверной связи между длиной теломер и продолжительностью жизни.
Опираясь на образцы крови 1980-х годов, они проследили истории болезни и данные о смертности в группе 143 шестидесятилетних человек и проследили взаимосвязь между этими данными и длиной теломер в лейкоцитах. Оказалось, что смертность в группе нижнего квартиля длины теломер была в 2 раза выше, чем в группе верхнего квартиля.
До этих исследований господствовало общее ожидание, что, в соответствии с эволюционным подходом, длина теломер не будет связана со старением человека. Если бы увеличение продолжительности жизни было так просто, как экспрессия теломеразы, то естественный отбор давно обнаружил бы это решение и увеличивал бы экспрессию теломеразы до тех пор, пока длина теломер не перестала бы ограничивать продолжительность жизни. Результаты Котона заставили многих исследователей впервые рассмотреть возможность того, что люди могут умирать из-за отсутствия теломеразы.
Связь между длиной теломер и продолжительностью жизни была подтверждена в трех исследованиях животных в дикой природе [3, 20, 21]. Однако по-прежнему оставался вопрос, являются ли более длинные теломеры маркером или причиной увеличения продолжительности жизни.
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.