НЕЙРОХИМИЯ, 2010, том 27, № 1, с. 63-73
КЛИНИЧЕСКАЯ НЕЙРОХИМИЯ
УДК 612.8
БИОМАРКЕРЫ НЕЙРОВОСПАЛЕНИЯ © 2010 г. А. К. Пискунов
Лаборатория функциональной биохимии нервной системы, Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии, РАН, Москва
Воспалительный ответ является универсальной адаптивной реакцией нервной ткани на повреждение, гипоксию или метаболический стресс. Участие нейровоспаления показано для большинства известных острых и нейродегенеративных, а также некоторых психиатрических патологий центральной нервной системы. Функция нейровоспаления состоит в адаптации к травме или нарушению гомеостаза и стимуляции регенеративных процессов. Однако, будучи неконтролируемой, это исходно защитная реакция сама может приводить к повреждению мозга. Цитотоксическим механизмам нейровоспаления посвящено огромное число работ. Многие потенциальные стратегии ней-ропротекции направлены на ингибирование медиаторов воспаления. Такой подход, однако, часто оказывается неприемлемым в клинических условиях, когда неизвестна выраженность ингибируе-мого процесса и его роль в патогенезе данного состояния. Очевидно, что необходимы более глубокое изучение механизмов нейровоспаления с учетом его адаптивных функций и выработка дифференциальных объективных критериев для фармакологического вмешательства. В клинических условиях, биомаркеры нейровоспаления являются доступным источником информации о нейрохимических механизмах воспалительного ответа мозга.
Ключевые слова: нейровоспаление, биомаркеры, черепно-мозговая травма.
В последние годы нейровоспалению было уделено большое внимание как общему компоненту самых разнообразных патологий центральной нервной системы, включая не только острые, но также нейродегенеративные и некоторые психические заболевания [1]. Хотя причинно-следственные взаимосвязи между нейровоспалением и повреждением мозга при заболеваниях ЦНС исследованы слабо, нейровоспаление часто принято считать нейроде-структивным фактором [2]. Известно, что многие медиаторы воспаления могут оказывать как прямое токсическое действие, вызывая гибель нейронов, так и способны приводить к повреждению мозга, опосредованному развитием отека, ишемии и ан-гиоспазма [2]. По этой причине многие потенциальные стратегии нейропротекции направлены на ограничение воспалительного ответа путем инги-бирования его медиаторов.
В то же время хорошо известно, что физиологическая функция воспаления — адаптивная, и заключается в ограничении повреждающего фактора и репарации ткани. Действительно, in vitro показано, что как резидентные, так и инфильтрируемые клетки, активируемые при нейровоспалении, продуцируют большое число нейротрофических факторов [3—5]. Кроме того, многие медиаторы воспаления, которые еще недавно было принято считать нейро-токсическими, в более поздних исследованиях ока-
* Адресат для корреспонденции: 117485, Москва, ул. Бутлерова, 5а; e-mail: 1830255@gmail.com
зываются явно плейотропными, т.е. в зависимости от условий могут как увеличивать выживаемость нейронов, так и вызывать их гибель [6].
Адаптивные функции нейровоспаления продемонстрированы также in vivo. Фактор некроза опухолей альфа (Tumor Necrosis Factor alpha — TNFa) является одним из основных регуляторов нейровоспаления. У мышей, нокаутных по гену TNFa, после черепно-мозговой травмы (ЧМТ) наблюдается меньшее нарушение поведения, однако в отличие от мышей дикого типа эти мыши не восстанавливаются неврологически в течение нескольких недель [7]. Ингибирование TNFa в клинических испытаниях при рассеянном склерозе привело к ухудшению течения заболевания [8]. У мышей, нокаутных по гену другого провоспалительного цитокина — интерлейкина-1 (Interleukin-1 — IL-1b), не происходит ремиелинизации в модели рассеянного склероза, при этом у таких животных значительно снижена экспрессия инсулиноподобного ростового фактора-1 (Insulin-like Growth Factor-1 — IGF-1) в нервной ткани [9]. Таким образом, цито-кины реализуют одну из ключевых функций ней-ровоспаления — репарацию и функциональное восстановление ткани мозга.
Другая функция воспаления состоит в изоляции участка повреждения. Активация астроцитов при нейровоспалении приводит к их пролиферации и формированию глиального рубца. Долгое время считалось, что астроглиальный рубец служит барьером для реиннервации и что ингибирование нейро-
воспаления и предотвращение его образования будет улучшать восстановление нервной ткани. Однако позже было показано, что ингибирование астроглиоза приводит к увеличению гибели нейронов в зоне повреждения и торможению ремиелини-зации аксонов [10].
Важной функцией нейровоспаления является удаление остатков поврежденных клеток и разрушенного внеклеточного матрикса. Фрагменты миелина ингибируют ремиелинизацию аксонов [11, 12]. Отек нервной ткани, сопровождающий нейро-воспаление, по всей видимости, является саногене-тической реакций, облегающей отмывание фрагментов клеток и внеклеточного матрикса. Показано, что ингибирование фагоцитирующих клеток (микроглии и инфильтрируемых макрофагов) приводит к торможению ремиелинизации и роста аксонов [13], а добавление в участок повреждения ЦНС активированных макрофагов ускоряет восстановление нервной ткани [14].
В последние годы было показано участие практически всех медиаторов нейровоспаления в механизмах нормальной синаптической пластичности, в регуляции памяти, сна, потребления пищи и других физиологических процессах [15—17]. Клетки микроглии, часто называемые "резидентными макрофагами мозга", даже будучи неактивированными, в здоровом, интактном мозге протягивают отростки к синапсам с частотой 1 раз в час и продолжительностью контакта около 5 мин. При нейровоспалении контакт становится более продолжительным (до 40 мин) и приводит к элиминации синапса, если он поврежден [18]. Таким образом, оказывается, что в нейровоспалении задействованы те же клетки, механизмы и медиаторы, что участвуют в нормальной пластичности нервной ткани.
Игнорирование адаптивных функций нейровос-паления и общности механизмов нейропластично-сти и нейропатологии может являться одной из основных причин неуспеха клинических испытаний препаратов, ограничивающих воспалительный ответ при ЧМТ и других патологиях ЦНС. Изучению адаптивных функций нейровоспаления посвящено значительно меньшее число работ, чем изучению его нейротоксических эффектов. Кроме того, схема экспериментов по изучению действия противовоспалительных препаратов включает во многих случаях лишь оценку объема зоны повреждения или гибели нейронов через несколько часов или, реже, дней после травмы, инсульта или экспериментально вызванной нейродегенерации. В то же время известно, что решающую роль в восстановлении поврежденного мозга играют более длительные регенеративные процессы, активация которых происходит при нейровоспалении. Следовательно, ингибирование нейровоспаления на раннем этапе повреждения мозга может уменьшить тяжесть теку-
щего состояния, но привести к ухудшению долговременного неврологического исхода.
Продукция того или иного медиатора воспаления, по всей видимости, изначально направлена на адаптацию к повреждению и регенерацию ткани, однако, будучи неконтролируемой, сама может вызывать вторичное повреждение мозга. Это означает, что для вмешательства в процесс нейровоспаления необходимо более глубокое изучение механизмов его регуляции, в том числе в клинических условиях. Различия в эффектах противовоспалительных препаратов в предклинических испытаниях и в клинике предполагают необходимость введения дифференциальных критериев для их применения. Задача этих критериев должна состоять в определении той выраженности нейровоспаления или других его характеристик, при которых применение данного препарата является оправданным. Ценность изучения нейровоспаления в клинике состоит также в возможности мониторинга большого числа вариабельных параметров в реальной патологической ситуации. Однако существенным ограничением при этом является отсутствие возможности исследования биохимических процессов в ткани мозга. Таким образом, исследование биомаркеров нейровоспале-ния становится одной из важнейших задач при изучении заболеваний ЦНС. Вещества, высвобождаемые из нервной ткани в кровь и ликвор, при остром воспалительном ответе мозга могут служить маркерами нейровоспаления.
Универсальность молекулярных механизмов воспалительного ответа мозга определяет тот факт, что маркеры нейровоспаления могут быть изучены на примере любой острой или хронической патологии мозга, в которую вовлечен этот процесс. Эта универсальность обусловлена тем, что независимо от исходного стимула активация основных клеток нейровоспаления — микроглии — является "программной" реакцией и сопровождается в известной мере однотипными изменениями в экспрессии генов и активности белков. Поэтому во всех случаях, независимо от вида патологии, нейровоспаление характеризуется резко возрастающей продукцией провоспалительных цитокинов, индукцией экспрессии молекул адгезии, активацией протеаз и ферментов, генерирующих низкомолекулярные медиаторы воспаления (МО-синтаз, циклоогсиге-наз) и т.д. [2].
В обзоре маркеры нейровоспаления рассмотрены на примере черепно-мозговой травмы. Выбор ЧМТ среди других патологий ЦНС обусловлен тем, что при ЧМТ нейровоспаление развивается как правило в "генетически здоровом" мозге, без сосудистой или иной хронической патологии, поэтому выявляемые при этом закономерности являются, вероятно, наиболее универсальными. Кроме того, при ЧМТ, как и при других острых патологиях ЦНС, большой интерес представляет мониторинг нейровоспаления на разных стадиях заболевания и
восстановления мозга пациента, которые значительно более четко выражены, чем при хронических патологиях. С другой стороны, мониторинг нейро-воспаления при ЧМТ представляет определенную сложность, так как часто должен проводиться на фоне периферического воспаления, и поэтому заслуживает отдельного рассмотрения.
МЕХАНИЗМЫ ИНИЦИАЦИИ НЕЙРОВОСПАЛЕНИЯ
Ключевая роль в инициации нейровоспаления принадлежит микроглии, другие резидентные и инфильтрируемые клеточные элементы вовлекаются в вос
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.