ГЕНЕТИКА, 2015, том 51, № 4, с. 479-490
УДК 575.174
ШЧЕТАНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ГУМАНИТАРНЫХ (КРОСС-КУЛЬТУРНЫХ) МЕТОДОВ ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ ГЕНОВ
ЧЕЛОВЕКА, ВОВЛЕЧЕННЫХ В ПРОЦЕСС АДАПТАЦИИ К ЭВОЛЮЦИОННО НОВЫМ ФАКТОРАМ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ
© 2015 г. С. А. Боринская1, Н. К. Янковский1, 2
Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова Российской академии наук, Москва 119991
e-mail: borinskaya@vigg.ru 2Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, кафедра генетики, Москва 119899
Поступила в редакцию 25.10.2014 г.
Расселение человека с африканской прародины сопровождалось культурной и генетической адаптацией к новым условиям среды обитания (климат, инфекции, диета и т.д.). Ранее нами впервые был предложен подход к выявлению генов человека, предположительно вовлеченных в адаптацию к эволюционно новым факторам внешней среды, основанный на сочетании генетических и гумани-тарых методов исследования. Для поиска генов, вовлеченных в адаптацию, и факторов среды, к которым происходит эта адаптация, мы попытались найти корреляции между популяционными частотами аллелей изучаемого гена и формализованными описаниями особенностей среды обитания этнических групп, приведенных в "Этнографическом атласе" Дж. П. Мёрдока. В представленном обзоре нами обобщены собственные данные по экспериментальному определению частот аллелей генов лактазы (LCT*), аполипопротеина Е (APOE) и алкогольдегидрогеназы (ADH1B) в популяциях России. На основе этих данных и доступных нам материалов других исследователей мы сформировали карты общемирового распределения частот аллелей этих генов. Нами обнаружена корреляция частот аллелей этих генов в популяциях с присутствием определенных факторов среды, в которой эти популяции обитают. Подтверждено также, что эволюционно молодой аллель LCT*-13910T, определяющий персистенцию лактазы и возможность употребления молока у взрослых, распространен в популяциях, для которых характерно молочное животноводство. Нами впервые показано при анализе 68 популяций, что частота предкового для человека аллеля APOE e4, влияющего на обмен липидов, выше в группах с высоким вкладом охоты и собирательства. Полученные нами данные свидетельствуют в пользу гипотезы о том, что именно аллель е4 подлежал отбору, а аллель е3 был менее важен для адаптации. Мы также впервые показали, что эволюционно молодой аллель ADH1B*48His, определяющий высокую скорость метаболизма этанола в ацетальдегид, представлен с большой частотой в тех популяциях, в которых эндемичен филяриоз. Полученные данные указывают на возможную вовлеченность эндогенных субстратов гена ADH1B или их метаболитов в устойчивость к филярии и открывают новый путь в разработке лекарств к этому широко распространенному заболеванию человека.
DOI: 10.7868/S0016675815040037
Как вид Homo sapiens уникален тем, что имеет широчайший ареал расселения и за счет биологических и культурных адаптаций приспособлен к самым различным экорегионам, использованию различных стратегий ведения хозяйства и источников пищи. На протяжении большей части своего существования как вида человек вел образ жизни охотника-собирателя. С появлением производящего хозяйства возникли новые векторы давления отбора: переход на новый тип питания, изменение демографических характеристик обществ, появление новых источников инфекций в результате перехода к оседлому образу жизни, развитию технологий хранения продуктов, одомашнивания животных.
Приспособление к природным и созданным человеком новым факторам среды происходило как за счет изменений культурных традиций, так и за счет генетической адаптации популяций.
Генетическая адаптация популяций человека к эволюционно новым условиям среды может быть представлена как возникновение новых аллелей в результате мутаций и последующее изменение частот аллелей в поколениях вследствие естественного отбора признаков, ассоциированных с этими аллелями и важных для выживания и успешной репродукции человека. Такие исследования сначала проводились на уровне фенотипической изменчивости, а затем, с развитием технологий, перешли к исследованию отдельных генов и анализу полногеномной изменчивости.
В выявление связи веса тела с температурой и цвета кожи с интенсивностью УФ-излучения большой вклад внес Д.Ф. Робертс. Его подход был основан на сборе опубликованных соматометри-ческих данных для десятков популяций и анализе корреляций усредненных характеристик для каждой популяции с параметрами среды [6, 7]. Аналогичные подходы были использованы для маркеров, ассоциированных с заболеваниями, в классических исследованиях географического распределения аллелей бета-талассемии [8] и сер-повидноклеточной анемии [9], которые придают устойчивость к малярии. Более поздние исследования дали прямые подтверждения "малярийной гипотезы".
Характеристики среды, сформированные в результате хозяйственно-культурной деятельности человека, так же как и природные факторы, могут выступать в качестве факторов отбора. Среди возникших под влиянием деятельности человека признаков наиболее известен признак перси-стенции лактазы, дающей возможность взрослым усваивать молочный сахар [10]. Ген-культурные взаимодействия обсуждаются в ряде обзоров и монографий [10—15]. Авторы работ [14, 15] рассматривают ускорение адаптивной эволюции человека после возникновения земледелия и опровергают мнение, что его эволюция остановилась с появлением культуры и, напротив, приводят свидетельства в пользу того, что эволюция человечества ускорялась в последние 10000 лет из-за роста численности. Они рассматривают взаимосвязь появления адаптивных мутаций и экспансии групп, в которых эти мутации распространились, на примере появления признака переносимости молока. По их предположению, при наличии молочного животноводства, позволяющего иметь "передвижной" источник пищи, группа (носители индо-европейских языков, арабы, монголы) может расселяться и быть более успешной в завоевании ареалов обитания. Авторы считают, что не только климат, но и эта особенность обусловила адаптивность аллелей персистенции лактазы [15].
Современные методы молекулярно-генетиче-ского анализа позволили проводить исследования частот аллелей отдельных локусов во многих популяциях. При исследовании локусов, для которых было возможным предположить, какие факторы среды влияют на их аллели, были выявлены корреляции с этими факторами. Например, была установлена корреляция количества копий гена амилазы ЛЫУ1 с высоким содержанием крахмала в традиционной диете [16] и корреляция частот аллелей генов, детерминирующих цвет кожи, — с интенсивностью УФ-излучения [17].
Выявление структуры генетического разнообразия в популяциях человека и генетических ло-кусов, связанных с адаптацией к условиям среды,
важно для развития фундаментальных представлений о формировании генетического разнообразия человека и концепций эволюционной медицины. Этот подход вносит значительный вклад в понимание закономерностей взаимодействия средовых и генетических факторов, влияющих на здоровье человека.
Основная доля генетического разнообразия человечества приходится на внутрипопуляцион-ные различия, тогда как различия между популяциями по разным оценкам составляют от 5 до 15% [18—20]. Межпопуляционные различия в спектре и частотах аллелей сформированы под действием популяционных процессов (дрейф генов, миграции и метисация), затрагивающих множество ло-кусов одновременно, и процессов отбора (либо релаксации отбора), связанных с адаптацией к локальным условиям среды и затрагивающим избранные локусы, ассоциированные с адаптивным фенотипом. В межпопуляционных сравнениях к указаниям на возможное действие отбора относят высокую популяционную частоту либо фиксацию эволюционно "молодых" аллелей, присутствие в популяции протяженных гаплотипов с частотой, превышающей ожидаемую для случайного распределения размеров гаплотипов, а также экстремально высокий уровень межпопуляцион-ных различий по частоте аллеля (высокий уровень Fsí) [21].
В данном обзоре рассмотрены текущие итоги предложенного нами ранее подхода к выявлению генов человека, предположительно вовлеченных в адаптацию, и факторов среды, которые эту адаптацию вызывают [1—4]. Подход основан на корреляционном анализе популяционных частот аллелей различных генов с кодированными описаниями характеристик среды обитания этнических групп. В качестве источнка таких кодированных описаний используется "Этнографический атлас" Дж.П. Мёрдока [5].
Эти подходы основаны на выявлении перекрывания ареала действия конкретного фактора среды и ареала повышенной популяционной частоты аллеля, что позволяет предполагать их связь, хотя и не доказывает ее. Такое совпадение ареалов, после вычитания вклада случайных причин (генетический дрейф, генетическая подраз-деленность популяций), является основой для выдвижения и дальнейшей проверки гипотезы о роли данного фактора отбора в повышении частоты данного аллеля в популяциях человека.
ИСТОЧНИКИ БИОЛОГИЧЕСКИХ ОБРАЗЦОВ И БАЗЫ ДАННЫХ
ПОПУЛЯЦИОННЫХ ЧАСТОТ АЛЛЕЛЕЙ
С появлением высокопроизводительных методов геномного анализа и секвенирования выявле-
Географическое положение популяций панели HGDP-CEPH и популяций из коллекции лаборатории анализа генома ИОГен РАН, использованных при исследовании частот аллелей гена термогенина иСР1.
CEPH-HGDP
• Данная работа
ние действия отбора проводится не на отдельных локусах, а одновременно на сотнях тысяч полиморфных локусов и даже полного генома человека [22—24]. Участки генома, подверженные действию отбора, отличаются по ряду характеристик от участков с нейтральными генетическими вариациями [25]. Недавнее развитие технологий и ресурсов (проекты HapMap, "1000 геномов" и др.) для исследования генетических вариаций человека позволяет исследователям сканировать полные геномы человека в поиске сигналов позитивного отбора [24, 26—28]. При этом для многих локусов, выявленных методом геномного сканирования как предполагаемых мишеней отбора, связь с фено-типическими признаками пока не известна [29]. Не известны и факторы отбора аллелей этих локу-сов. Наиболее очевидными факторами являются адаптация к геоклиматическ
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.