УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2004, том 35, № 2, с. 57-72
УДК 576.2.
ДЕСИНХРОНОЗ: МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ОТ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО ДО ОРГАНИЗМЕННОГО УРОВНЯ
© 2004 г. Н. А. Агаджанян1, Д. Г. Губин2
1 Российский университет дружбы народов, Москва 2 Тюменская государственная медицинская академия, Тюмень
Стремительный прогресс в научных направлениях, посвященных изучению молекулярных основ работы биологических часов, состоялся в течение последних лет. Новые данные позволили по-новому взглянуть на некоторые базовые принципы функционирования циркадианной системы. В настоящее время накопился достаточный объем знаний для объяснения принципа работы "часовых" генов на этапе их транскрипции, регуляции транскрипции и некоторые сведения о процессинге и трансляции данных генов. Появилась также возможность под новым углом зрения взглянуть на механизмы, обеспечивающие упорядоченность пространственно-временной организации живых систем и обосновать возможные пути формирования некоторых ультрадианных и инфрадианных гармоник. В настоящей работе мы предлагаем концепцию мультифакториальной природы некоторых ритмов в спектре средней частоты и обосновываем целесообразность использования таких терминов как "ритм на входе" (или "влияющий ритм") и "ритм на выходе" (или "модулируемый ритм"). Целесообразность выделения этих терминов объясняется тем, что большинство физиологических и биохимических показателей, изучаемых в клинике, обусловлены рядом регулирующих механизмов, которые также подвержены циркадианной ритмичности и накладывают свой отпечаток на характер ритма контролируемых функций. В настоящей работе прослеживаются механизмы развития потери циркадианной упорядоченности физиологических функций (десинхроноза) на различных уровнях организации живого (от молекулярно-генетического до системного).
Стремительный прогресс в области молекулярной хронобиологии, состоявшийся в течение последних пяти лет, заставил пересмотреть некоторые традиционные взгляды о работе биологических часов. Кроме того, современное состояние хронобиологической науки позволяет развить представления о пространственно-временной организации на уровне многоклеточных живых систем, механизмах ее рассогласования (десинхроноза), объяснить возможные пути возникновения ультрадианных и инфрадианных гармоник, не имеющих эволюционной и адаптивной мотивации.
Наши знания о тонких механизмах функционирования циркадианной системы существенно углубились, благодаря стремительному прогрессу в постижении молекулярных основ работы биологических часов [19, 44, 45, 63, 70, 79, 82, 103, 104, 116, 127, 130]. В то же время для понимания сущности циркадианной системы, ее "облика", а не только механизмов, лежащих в основе ее скелета, необходимо обобщение имеющихся знаний и применение их для объяснения нарушений динамики различных функциональных показателей, наблюдаемых в эксперименте и в клинике. С другой стороны, сегодня нельзя считать в полной мере грамотными суждения о циркадианной системе в отрыве от целостного "динамического портрета" изучаемой физиологической функции. Для описания последнего Б. Иа1Ъег§ предложил тер-
мин "хроном" [58], обозначающий комплексную временную организацию изучаемого показателя живой системы, независимо от ее уровня организации. Концепция хронома подразумевает, что временная организация биологических систем закономерно организована во времени и генетически детерминирована, но находится под модифицирующим влиянием внешней среды. Хроном состоит из трех взаимосвязанных компонентов: ритмов разных частот, модулирующих друг друга; трендов - линейных изменений функции, обусловленных возрастными изменениями, заболеваниями, лечением, выздоровлением и т.д., а также области шумов - хаотических изменений, недоступных описанию каких-либо закономерностей современными математическими методами. Практически любая физиологическая функция, исследуемая в динамике, имеет все эти три компонента, хотя их удельный вклад в общую вариабельность функции может существенно отличаться в зависимости от особенностей ее регуляции.
Современная хронобиология ставит задачу изучения комплексной временной организации функций организма, основываясь на вышеизложенных позициях. Для решения такой задачи требуется обеспечить создание адекватных баз данных, поскольку непродолжительность периода обследования и большие интервалы между измерениями лишают исследователя возможности по-
лучить реальные представления о "динамическом портрете" биологической функции. Характеристика хронобиологической базы данных в основном основывается на двух критериях: длительности обследования Т и интервале между измерениями (А?). Эти критерии мы предлагаем объединить термином "хронодизайн исследования". В зависимости от реактивных особенностей показателя требования к хронодизайну могут быть различны. Для показателей, отличающихся высокой стабильностью и относительно мало зависящих от многочисленных возмущающих факторов среды, А? может быть равно нескольким часам, и при этом могут быть получены реальные представления о хрономе функции. Для большинства физиологических функций, однако, необходимы достаточно высокие требования к хронодизайну. Это положение особенно важно для физиологических показателей, испытывающих в силу особенностей своей регуляции высокую степень вариабельности в ответ на разнообразные внешние раздражители и в то же время зависящих от многих эндогенных факторов. К таким показателям, несомненно, следует отнести артериальное давление, частоту сердечных сокращений, показатели кардиоин-тервалографии (КИГ) и ЭКГ, содержание в крови веществ, характеризующихся порционным выбросом их в кровоток и т.д.
Многие авторы, оперируя такими базовыми понятиями хронобиологии, как МЕЗОР, амплитуда и акрофаза, не всегда задумываются, что расчет всех этих параметров циркадианного ритма зависит, во-первых, от качественной стороны имеющейся базы данных (т.е., от хронодизайна исследования), а во-вторых, от выраженности и характера смежных ультрадианных и инфрадиан-ных гармоник, оценка которых при 4-6 измерениях в сутки просто невозможна (как невозможно изучение тонкого строения клеточных органелл под световым микроскопом и тем более - под лупой: необходим электронный микроскоп). Один из видных хронобиологов современности, Ф. Халь-берг подчеркивает, что "хронобиология - это микроскопия времени". Иными словами, мы зачастую пытаемся судить обо всем слоне по его отдельно взятой части. Понимание целостной временной организации биологических процессов в организме не возможно без интегрального изучения спектрального состава биоритмов, по крайней мере -анализ циркадианного ритма не может быть в полной мере состоятельным без одновременного анализа смежных ему ультра- и инфрадианных гармоник. Как, например, нельзя претендовать на познание строения клетки и понимание ее функции, не изучая состава межклеточных сред и не задумываясь над вопросами межклеточных контактов и т.д.
Следует признать, что перечень функциональных показателей, для которых существует техни-
ческая возможность высокоточной оценки их спектрального состава, сегодня весьма ограничен. Однако появляющиеся технические возможности сразу берутся на вооружение хронобиологами. Так, с появлением амбулаторных мониторов артериального давления (АМАД) возникла реальная возможность детальной оценки хроно-инфраструктуры АД и ЧСС; не так давно разработанный прибор мини-логгер позволяет с еще большей точностью проводить анализ биоритмов температуры тела, ЧСС, кардиоинтерфалогра-фии (КиГ), физической активности наряду с анализом их связи с уровнем внешней освещенности. Создание портативных глюкометров позволило не только расширить диагностический и терапевтический потенциал врача при постановке диагноза и лечении сахарного диабета, но также открыло перед хронобиологами новые перспективы изучения хроноинфрастуктуры глюкозы крови как у больных, так и у здоровых лиц.
Итак, в динамике любой функции можно выделить три компонента хронома. Возможности их анализа, однако, ограничиваются, с одной стороны, хронодизайном исследования, а с другой стороны - математическими способами, привлекаемыми для анализа полученных данных. Трендовые изменения функции по определению описываются линейной зависимостью типа у = ах + Ь. Для описания двух других компонентов хронома используются методы нелинейной динамики, позволяющие выделить периодические и непериодические колебания. К числу первых относятся биологические ритмы, к числу последних - колебания, связанные с экзогенными и эндогенными возмущающими влияниями, характер и направленность которых, как правило, непредсказуемы. Среди биоритмов, классифицирующихся прежде всего по длине периода, имеются такие, чья природа может быть объяснена геофизическими циклами, которые сопровождали жизнь на Земле с самого момента ее возникновения и поэтому являются эволюционно обусловленными и носят адаптивный характер. Это - циркадианный, цир-катидальный (околоприливный), циркатригин-танный (окололунный) и цирканнуальный (окологодовой) ритмы. Они отличаются достаточной стабильностью своих параметров и обнаруживаются на разных уровнях организации живого. Что касается ультрадианных и некоторых инфрадианных ритмов, то они, как правило, не имеют очевидного причинного фактора своего возникновения и не отличаются стабильностью параметров. Далее в настоящей работе мы рассмотрим концепцию, объясняющую возможные механизмы возникновения таких колебаний.
Особый интерес, с нашей точки зрения, представляет изучение удельного вклада трех компонентов хронома в зависимости от уровня организации, функционального состояния организма,
возраста, пола, конституционных особенностей и т.д. Перспектива изучения спектра биологических ритмов, внутренних взаимоотношений между ритмами различных частот, их вкладом в общую вариабельность остается в настоящее время нереализованной для науки.
Таким образом, через оценку временной упорядоченности хроноинфраструктуры физиологических функций мы подходим к пониманию в новом свете самого термина "десинхроноз" и связанного с ним состояния биосистемы. П
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.