УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2004, том 35, № 4, с. 19-40
УДК 612.82
ДИНАМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ СЕРОТОНЕРГИЧЕСКОЙ И ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ МОЗГА В ПРОЦЕССЕ РАЗВИТИЯ ТРЕВОЖНОЙ ДЕПРЕССИИ: ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
© 2004 г. Д. Ф. Августинович, О. В. Алексеенко, И. В. Бакштановская, Л. А. Корякина, Т. В. Липина, М. В. Тендитник, Н. П. Бондарь, И. Л. Коваленко, Н. Н. Кудрявцева
Сектор нейрогенетики социального поведения, Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск
Хронический психоэмоциональный социальный стресс вызывает развитие патологии поведения у самцов мышей, близкой по симптоматике тревожной депрессии у людей. На различных стадиях формирования экспериментальной депрессии исследовали уровни 5-НТ, 5-ГИУК, активности ферментов ТПГ и МАО А и 5-НТ1А-рецепторы в разных отделах мозга. Оказалось, что на начальной стадии (3 дня стресса) происходит увеличение уровня 5-НТ в некоторых отделах мозга по отношению к интактному состоянию. На стадии формирования депрессии (10 дней стресса) обнаружено снижение уровня 5-ГИУК в гиппокампе, миндалине и прилежащих ядрах. Выявлены фармакологическая десенситизация 5-НТ1А-рецепторов и снижение их числа во фронтальной коре и миндалине. На стадии выраженной депрессии (20 дней стресса) не было обнаружено различий в уровне 5-НТ и 5-ГИУК у депрессивных животных во всех отделах мозга, за исключением гипоталамуса, но при этом установлено возрастание плотности 5-НТ1А-рецепторов при снижении их аффинности в миндалине, а также снижение активности ферментов ТПГ и МАО А в гиппокампе. Предполагается развитие гипофункции серотонергической системы на стадии выраженной депрессии. Сходные процессы происходят и в дофаминергических системах. Таким образом, в процессе развития экспериментальной тревожной депрессии происходят динамические изменения активности моноаминергических систем мозга, причем показатели изменяются по-разному в зависимости от структуры мозга и стадии психопатологии.
ВВЕДЕНИЕ
Центральная роль серотонергической системы мозга при депрессивных расстройствах подтверждена большим числом клинических и пре-клинических данных. Однако, несмотря на многие десятилетия исследований, роль серотонина (5-НТ) в механизмах депрессии все еще не ясна [78, 114, 196], и существующие результаты не позволяют прийти к однозначным заключениям о механизмах серотонергической регуляции этой психопатологии. Первоначально была выдвинута гипотеза о гипофункции серотонергической системы мозга, однако последующие исследования не отвергали предположений о повышенной ее активности при депрессии [68]. Некоторые авторы связывали депрессию с функциональным дефицитом 5-НТ в мозге [38, 127, 181, 183], о чем свидетельствовал сниженный уровень его основного метаболита 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) в спинномозговой жидкости у пациентов, страдающих депрессией [55, 67, 182, 184, 185]. Сниженный обратный захват 5-НТ и изменения в состоянии постсинаптических серотони-новых рецепторов у депрессивных индивидов рассматривали в качестве индикаторов компенсаторных механизмов при очень низкой серото-
нергической активности [140]. Однако был найден и нормальный [165] или даже более высокий уровень 5-ГИУК [157] в спинномозговой жидкости таких больных. Исследования постморталь-ного мозга суицидентов выявили повышенное связывание меченых лигандов серотониновых 5-НТ2-рецепторов во фронтальной коре [50, 136, 173] и в тромбоцитах крови [52]. При разных типах суицидов находили различия в числе 5-НТ1Л-рецепторов во фронтальной коре [137]. В гиппокампе больных было обнаружено сниженное число 5-НТ1Л-рецепторов и их сниженная аффинность в миндалине [73], как, впрочем, находили и отсутствие различий [54] по сравнению с постмортальными пробами случайно умерших людей. В целом имевшиеся работы по изучению роли 5-НТ при депрессии не давали ясной картины патологического процесса [43, 68, 81, 172]. Кроме того, полагали, что причиной депрессивной болезни может быть дисбаланс активности моноаминергических систем мозга [158, 160].
Наряду с норадренергической теорией депрессии [168, 174] была выдвинута гипотеза о взаимосвязи механизмов депрессии с нарушениями обмена дофамина (ДА) в мозге [90, 156]. Однако, как и в случае с 5-ГИУК, в спинномозговой жид-
19
2*
кости депрессивных больных, склонных к суициду, обнаруживали как низкие уровни метаболита ДА - гомованилиновой кислоты (ГВК) [87], так и отсутствие изменений [135]. Прямые измерения предшественников синтеза ДА и его метаболитов в постмортальных образцах мозга депрессивных больных также давали противоречивые результаты [53, 66, 77, 143]. На основании тех фактов, что блокада дофаминовых рецепторов нейролептиками вызывала симптомы депрессии, а предшественники ДА и дофаминовые агонисты, равно как и ингибиторы обратного захвата ДА, оказывали терапевтический эффект [107], депрессию связывали со снижением дофаминергической активности в мозге [188-190]. В то же время было показано, что депрессия может входить в структуру психических заболеваний, связанных как с дофаминергической недостаточностью - паркинсонизм [40, 177], так и с ее повышенной активностью - шизофрения [194]. Таким образом, как и в случае с 5-НТ, существующие клинические и пре-клинические данные указывали как на сниженный, так и на повышенный метаболизм ДА при депрессии.
Анализ наших первых данных по изучению уровней 5-НТ и 5-ГИУК в мозге животных с депрессивной симптоматикой, развивавшейся после негативного опыта социальных конфронтаций, позволил выдвинуть гипотезу о динамических изменениях метаболизма 5-НТ в процессе развития экспериментальной депрессии, поскольку в зависимости от длительности психоэмоционального воздействия эти изменения в уровнях медиатора и его метаболита были разными [28, 29, 122]. Противоречивость литературных данных в рамках этих представлений объяснялась тем, что, как правило, исследователи рассматривают депрессию как конечный результат, не принимая во внимание, что это процесс во времени, при котором активность моноаминергических систем мозга может меняться по мере усугубления патологии. Дальнейшие исследования серотонергической активности мозга на разных стадиях развития экспериментальной депрессии [5, 7, 8, 58, 60, 121] подтвердили высказанное предположение. Более того, данные свидетельствовали о различных изменениях параметров серотонергической активности мозга в цепи последовательных биохимических событий (синтез, катаболизм или рецепция) в зависимости от глубины развития психопатологии, а также структуры мозга. Сходные закономерности просматривались и для дофаминергической системы головного мозга [9, 10, 47]. Цель данного обзора - проанализировать имеющиеся данные, привести подтверждения в пользу гипотезы динамических изменений нейрохимической активности в процессе развития экспериментальной депрессии, раскрыть ее серотонергические и
дофаминергические механизмы, а также роль отдельных структур мозга в этих процессах.
1. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ ТРЕВОЖНОЙ ДЕПРЕССИИ: ЭТИОЛОГИЯ, СИМПТОМАТИКА, ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К АНКСИОЛИТИКАМ И АНТИДЕПРЕССАНТАМ
Депрессивноподобное состояние, сопровождающееся проявлением тревоги, у самцов мышей формируется в условиях хронического эмоционального стресса, вызванного повторным опытом социальных поражений в ежедневных межсамцо-вых конфронтациях и приводящего к драматическим изменениям в социальном и индивидуальном поведении, а также в физиологическом состоянии особей. Эти изменения по симптоматике и этиологии были сходны с депрессией у людей [118, 122].
1.1. Техника формирования тревожно-депрессивного синдрома у самцов мышей
Для формирования тревожно-депрессивного состояния у самцов мышей линии С57БЬ/61 (С57) используют модель сенсорного контакта [116]. Максимально выровненных по массе особей из разных пометов попарно помещают в экспериментальные клетки, разделенные на два равных отсека прозрачной перегородкой с отверстиями, позволяющей животным видеть, слышать и воспринимать запахи друг друга, но предотвращающей физический контакт (условия сенсорного контакта). Тестирование начинают через два дня после адаптации животных к новым условиям содержания и сенсорного знакомства друг с другом и проводят во второй половине дня (14.0018.00 час.). На время тестирования крышку клетки меняют на прозрачное оргстекло, необходимое для наблюдения за животными, и через 5 мин (период активации) убирают перегородку на 10 мин, что приводит к агонистическому взаимодействию мышей. Проявленный в первых тестах (в течение трех дней) опыт побед или поражений в агонистических взаимодействиях с одним и тем же партнером закрепляют в последующем при повторных столкновениях с другими партнерами противоположного типа поведения. Для этого побежденного самца помещают в незнакомую клетку на чужую подстилку с другим агрессивным самцом за перегородкой. Агрессивные самцы всегда остаются в своих отсеках. Во время теста, как правило, перегородку возвращают на место, если интенсивные атаки со стороны агрессивной особи длятся более 3 мин. В результате этих манипуляций формируется группа животных с субмиссив-ным (подчиненным, угнетенным, подавленным)
типом поведения в результате приобретения последовательного опыта социальных поражений, демонстрирующих в агрессивных столкновениях позы полного подчинения или бегства (жертвы, побежденные). В экспериментах изучали побежденных самцов мышей после трех (стадия-73), десяти (стадия-710), двадцати (стадия-720) и, иногда, тридцати дней-тестов (стадия-730). Контролем служили особи, содержащиеся по одной в течение 5 дней в индивидуальных клетках. При этом снимается опыт групповых взаимоотношений и еще не развиваются эффекты социальной изоляции.
1.2. Симптоматика
Показано, что после социальных конфронта-ций в течение 20 дней у побежденных самцов мышей развивается тотальный поведенческий дефицит: они демонстрируют позы полного подчинения и неподвижность при нападении сильного и агрессивного партнера, у них снижены двигательная и исследовательская активности во многих поведенческих тестах и увеличено время пассивного плавания [118, 121, 122] в тесте
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.