научная статья по теме ДИСТАНТНОЕ ИШЕМИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ Биология

Текст научной статьи на тему «ДИСТАНТНОЕ ИШЕМИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ»

УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2009, том 40, № 4, с. 64-78

УДК 611-013.3

ДИСТАНТНОЕ ИШЕМИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ © 2009 г. Л. Н. Маслов1' 2, Ф. Колар3, Т. Криг4

1 Научно-исследовательский институт кардиологии СО РАМН, Томск; 2 Томский государственный педагогический университет; 3 Институт физиологии, АН ЧР, Прага, Чешская республика; 4 Университет Грайфсвальда, Грайфсвальд, Германия

Систематизированы современные данные, касающиеся прекондиционирования на расстоянии и толерантности сердца, мозга и других органов к ишемическим-реперфузионным повреждениям. Выполнен анализ публикаций о роли вегетативной нервной системы и гуморальных факторов в развитии резистентности к патогенному действию ишемии и реперфузии. Показано, что аденозин, брадикинин, опиоидные пептиды, пептид, относящийся к гену кальцитонина, а также сигнальный каскад, включающий оксид азота, свободные радикалы, протеинкиназы, митохондриальные АТФ-чувствительные К+-каналы, поры, регулирующие проницаемость митохондрий, играют важную роль в механизме кардиопротекторного действия дистантного прекондиционирования.

Ключевые слова: дистантное ишемическое прекондиционирование, гуморальные факторы, рецепторы, сигнальный каскад

Феномен ишемического прекондиционирования (ИП) был открыт в 1986 г. Murry и соавт. [64]. Суть феномена сводится к тому, что после 1-3 сеансов кратковременной ишемии-реперфу-зии миокард становится устойчивым к действию длительной ишемии-реперфузии (ИР). Феномен классического прекондиционирования сохраняется в течение 3 ч и не требует синтеза белков de novo. В 1993 г. группа исследователей из Великобритании во главе с проф. Yellon обнаружила "второе окно" ИП или отсроченное прекондиционирование [58]. В этом случае повышение толерантности сердца к продолжительной ишемии возникает через 1 сут после кратковременной ишемии и сохраняется до 3 сут. Отсроченное пре-кондиционирование требует синтеза белков de novo. Феномен ИП моделируют как in vivo, так и в опытах in vitro на изолированном перфузируемом сердце, поэтому полагают, что в его основе лежат процессы, происходящие на уровне миокарда. По этой же причине ИП нередко называют локальным ишемическим прекондиционированием [29, 42]. В формировании ИП ключевую роль играют такие эндогенные биологически активные вещества, как аденозин, опиоиды, брадикинин, оксид азота и соответствующие рецепторы этих веществ. В 2003 г. Zhao и соавт. [95] обнаружили, что реперфузионные повреждения сердца можно предотвратить с помощью трёх сеансов транзи-торной ИР после длительной коронароокклюзии. Авторы назвали этот феномен посткондициони-

рованием. Более подробную информацию о феномене локального пре- и посткондиционирования ИП можно найти в ряде обзоров [3, 29, 32, 92].

Основные проявления феномена дистантного прекондиционирования. Сравнительно недавно был обнаружен кардиопротекторный феномен [13, 30, 71], который в англоязычной литературе называют "remote preconditioning" или "preconditioning at a distance", что можно перевести, как "отдалённое прекондиционирование", "прекондиционирование на дистанции" или "дистантное прекондиционирование". Первое сообщение о прекондиционировании на расстоянии было опубликовано в 1993 г. Przyklenk и соавт. [71]. Эти исследователи обнаружили, что четыре эпизода 5-минутной коронароокклюзии и реперфузии огибающей артерии обеспечивают повышение толерантности к ишемии-реперфузии региона, крово-снабжаемого левой коронарной артерией. Авторы открытия предположили, что ИР одного региона сердца приводит к усилению продукции кардио-протекторных факторов во всем миокарде. Кроме того, они выдвинули гипотезу, что гуморальные факторы, обеспечивающие толерантность сердца к ИР, могут транспортироваться из одного региона сердца к другому региону [71]. Позднее, в 2000 г. Dickson и соавт. [25], выполняя эксперименты на изолированном перфузируемом сердце, смогли показать, что в перфузат, оттекающий от сердца после кратковременной ишемии, поступают вещества, обладающие кардиопротек-

торной активностью, о чём речь пойдёт ниже. Первоначально работа Przyklenk и соавт. [71] не вызвала должного интереса у мирового научного сообщества. Ситуация изменилась после публикаций Gho и соавт. в 1996 г. [30] и Birnbaum и соавт. в 1997 г. [13]. Gho и соавт. обнаружили [30], что предварительная 15-минутная окклюзия брыжеечной артерии повышает устойчивость сердца к действию 60-минутной ишемии и последующей реперфузии, что характеризуется уменьшением соотношения размер инфаркта/область риска (область ишемии). Пятнадцатиминутная ишемия левой почки также способствовала уменьшению соотношения размер инфаркта/область риска (РИ/ОР) при коронароокклюзии и реперфузии [30]. Однако этот защитный эффект почечной ишемии отмечался только у крыс, находившихся в состоянии гипотермии, которая сама может оказывать кардиопротекторный эффект. Кратковременная ИР брыжеечной артерии ограничивала размер зоны некроза как в условиях нормотермии, так и при снижении температуры тела. Авторы публикации не дали должного объяснения усилению протекторного эффекта почечной ишемии при охлаждении тела. Они сделали вывод о том, что кратковременная ишемия отдаленного органа может защищать сердце от инфаркта также эффективно, как ишемическое прекондиционирование. Birnbaum и соавт. установили [13], что у кроликов в период, предшествующий коронароокклюзии, можно добиться уменьшения соотношения РИ/ОР с помощью сочетания стеноза бедренной артерии с электостимуляцией m. gastrocnemius. Следовательно, гипоксия икроножных мышц может повышать толерантность сердца к действию ИР. Одновременно с публикацией Birnbaum и соавт. появилась статья Oxman и соавт. [68], которые обнаружили, что кратковременная ИР задних конечностей у крыс может повышать толерантность сердца к аритмогенному действию реперфузии.

В настоящее время установлено, что повышать устойчивость сердца к действию ИР может кратковременная ишемия-реперфузия почек [27, 28, 42, 50], ИР тонкой кишки [9, 17, 30, 35], ИР передних или задних конечностей [10, 13, 16, 18, 38, 46], транзиторная окклюзия абдоминальной аорты [43, 86, 87]. Феномен прекондиционирования на расстоянии был обнаружен у мышей [53, 73], крыс [16, 17, 35, 50], кроликов [13, 25, 81], собак [71], свиней [10, 44, 46, 76] и у человека [9, 18, 38]. Дистантное прекондиционирование отмечается как in vivo [10, 13, 17, 80, 86-89], так и in vitro в опытах на сердце, изолированном из организма животных, у которых индуцировали кратковременную ишемию и реперфузию одного из органов

[25, 27, 28, 42]. К основным проявлениям прекондиционирования на расстоянии относятся: ограничение размеров очага некроза [17, 30, 79-81, 86-89], уменьшение выброса из миокарда маркеров некроза (креатинфосфокиназа, лакатдегидро-геназа, тропонин I) [9, 10, 38, 42-44], улучшение насосной функции сердца в реперфузионном периоде [25, 26, 53, 76], повышение устойчивости сердца к аритмогенному влиянию ИР [35, 68, 76]. Установлено, что прекондиционирование на расстоянии замедляет снижение в ишемизированном сердце уровня креатинфосфата, АТФ и pH и способствует быстрому восстановлению нормального уровня макроэргов в реперфузионном периоде [80]. Дистантное ИП подавляет аккумуляцию нейтрофилов в зоне реперфузии, что также может способствовать ослаблению реперфузионного повреждения сердца [51].

Таким образом, основным проявлением дистантного прекондиционирования является ограничение размера очага некроза, только единичные публикации сообщают об улучшении насосной функции миокарда и повышении электрической стабильности сердца.

Как долго сохраняется протекторный эффект прекондиционирования на расстоянии? Обычно защитный эффект дистантного ИП оценивают через 5-15 мин после моделирования кратковременной ИР одного из органов. Однако некоторые исследователи обнаруживали кардиопротектор-ный и нейропротекторный эффект прекондицио-нирования на расстоянии через 24-48 ч после дистантного ИП [53, 74, 81, 85], что позволяет говорить о существовании отсроченного прекон-диционирования на расстоянии. В 2006 г. Li и соавт. [51] опубликовали данные о том, что у крыс транзиторная ИР задней конечности непосредственно перед снятием лигатуры с коронарной артерии способна эффективно уменьшить соотношение РИ/ОР. Обнаруженный феномен авторы назвали посткондиционированием на расстоянии [51]. Сходные данные были получены Schmidt и соавт. [76], которые выполняли эксперименты на свиньях с 40-минутной коронароокклюзией и 2-часовой реперфузией сердца. Они установили, что 4 сеанса 5-минутной ИР одной из задних конечностей, выполняемые одновременно с корона-роокклюзией, уменьшают соотношение РИ/ОР в 1,6 раза. Авторы работы назвали обнаруженный феномен прекондиционированием на расстоянии. У прекондиционированных животных улучшалась насосная функция сердца в реперфузионном периоде и снижалась частота возникновения реперфузионных желудочковых аритмий [76]. В независимом исследовании, выполненном

Andreka и соавт. [10], на свиньях были получены аналогичные данные, но авторы назвали обнаруженный феномен посткондиционированием, хотя транзиторная ИР конечности выполнялась одновременно с коронароокклюзией.

Таким образом, в настоящее время показано существование: а) классического дистантного прекондиционирования, когда кардиопротектор-ный эффект реализуется непосредственно после транзиторной ИР одного из органов; б) отсроченного прекондиционирования на расстоянии, когда повышение устойчивости сердца и мозга к длительной ишемии и реперфузии проявляется через 24 ч после кратковременной ИР отдаленного органа; в) дистантного посткондиционирования, при котором усиление толерантности миокарда к ИР отмечается, когда транзиторная ИР одного из органов выполняется непосредственно перед снятием лигатуры с коронарной артерии; г) перкондиционирования на расстоянии, в этом случае резистентность сердца к действию ишемии и реперфузии повышается за счет транзиторной ИР отдалённого органа во время коронароокклю зии.

Прекондиционирование на расстоянии, по всей видимости, является универсальным механизмом, который защищает не только

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком