научная статья по теме ДИЗРЕГУЛЯЦИОННАЯ ПАТОЛОГИЯ КРОВЕТВОРНОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМ ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ ПРОЦЕССЕ Биология

Текст научной статьи на тему «ДИЗРЕГУЛЯЦИОННАЯ ПАТОЛОГИЯ КРОВЕТВОРНОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМ ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ ПРОЦЕССЕ»

УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2004, том 35, № 1, с. 43-52

УДК 616.41:612.017.1:616.15-097:616.9

ДИЗРЕГУЛЯЦИОННАЯ ПАТОЛОГИЯ КРОВЕТВОРНОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМ ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ ПРОЦЕССЕ

© 2004 г. В. В. Новицкий, О. И. Уразова

Сибирский государственный медицинский университет МЗ РФ, Томск

Система крови и иммунная система играют ключевую роль в обеспечении противоинфекционной защиты макроорганизма. Между тем различные по своей природе инфекционные агенты могут оказывать выраженный мутагенный эффект на иммунокомпетентные клетки крови. В качестве основополагающей причины цитогенетической нестабильности при инфекционном процессе рассматривается дизрегуляция систем ДНК-репарации, апоптоза и иммунитета, поддерживающих генетический гомеостаз организма. При этом установлено, что нарушения в системах крови и иммунитета, сопровождающие инфекционный процесс, могут быть следствием не только прямого или опосредованного воздействия инфекционных возбудителей на зрелые иммуноциты, но и стимулирующего или супрессорного влияния их на функциональные свойства ранних клеток - предшественниц гемо-и иммунопоэза и гемопоэтического микроокружения.

Патогенные микроорганизмы (вирусы, бактерии, грибы, простейшие и др.) играют важную роль в эволюции органического мира. Эволюци-онно-генетическая концепция популяций находит подтверждение на примере инфекционного процесса как результата взаимодействия двух биосистем - хозяина и паразита [23, 24, 78].

Инфекционный процесс представляет собой сложный комплекс защитно-приспособительных и патологических реакций, развивающихся в макроорганизме в ответ на внедрение и размножение возбудителя. Одними из наиболее чувствительных к действию инфекционных агентов защитных систем организма являются системы крови и иммунитета. Система крови и иммунная система в действительности представляют собой единое целое. Их объединяет общность происхождения и функций, основной из которых является обеспечение естественной резистентности и специфического противоинфекционного иммунитета [11, 12].

Известно, что различные по своей природе болезнетворные микроорганизмы (вирусы, бактерии, патогенные грибы, простейшие и др.) могут вызывать структурно-функциональную дезорганизацию цитогенетического аппарата иммуно-компетентных клеток человека и животных независимо от чувствительности организма-хозяина к вызываемой ими инфекции. Наибольшее внимание исследователей с позиции биомутагенной опасности привлекают герпесвирусные заболевания, возбудители которых широко распространены в человеческой популяции и обладают способностью формировать латентную инфекцию и длительно (нередко пожизненно) персистировать в клетках иммунной системы [7, 13, 87].

Первые сообщения о возможном мутагенном действии вирусов герпеса появились в 60-70-е годы. В частности, в работах [10, 20, 59-61] была описана способность вирусов цитомегалии и простого герпеса вызывать хроматидные и хромосомные разрывы в зараженных клетках, пробелы и диффузные поражения хромосом, в том числе их частичную деспирализацию.

Известно, что инфицирование вирусом Эпштей-на-Барр (ВЭБ) может приводить к различным изменениям кариотипа лимфоцитов-мишеней, однако наиболее часто регистрируемыми являются нарушения, локализующиеся в хромосомах 3, 5, 6, 7, 11, 14, 17 и 18 [100, 107]. Так, например, у больных инфекционным мононуклеозом, в крови которых обнаруживались маркеры острой ВЭБ-инфек-ции, были выявлены клоны лимфоцитов с изменениями в хромосомах 1 и 3, а также с утратой хромосом 10, 13 и У [85]. Наряду с этим была установлена способность ВЭБ вызывать структурные перестройки хромосом 7 (7р22, 7q35 и 7д3б) и 14 (14q11), взаимные транслокации 8-й и 14-й хромосом [(8; 14) ^24; q32)], нарушения структуры во 2-, 10- и 22-й хромосомах, а также числовые хромосомные аберрации с формированием гигантских полиплоидных клеток [6, 30, 90, 98, 108, 117].

Поли- и анеуплоидия, как известно, служат одними из основных проявлений цитопатического влияния вирусов (равно как и других инфекционных агентов). Как правило, поли- и анеуплоидиза-ция клеток являются результатом К-митоза -"колхициноподобного" действия вирусов, лежащего в основе подавления процессов клеточного деления [65]. В то же время некоторые исследова-

тели [80], напротив, указывают на параллелизм между "колхициноподобным" действием вирусов герпеса и увеличением митотической активности лимфоцитов, что, по их мнению, определяется накоплением ^-митозов при блокировании возбудителем аппарата деления клетки. Способность герпесвирусов оказывать влияние на ахроматино-вые структуры веретена деления показана, в частности, в работах [59-60, 61, 86]. Об увеличении содержания в культуре лимфоцитов периферической крови клеток с аномальной структурой и числом хромосом (гипер- и полиплоидия) и количества микроядросодержащих клеточных форм при инфекционном мононуклеозе, вызванном ВЭБ и другими возбудителями (в том числе вирусами цитомегалии и простого герпеса), свидетельствуют также результаты наших исследований [68, 69, 73].

Однако способностью влиять на митоз, предотвращая либо стимулируя деление клеток, обладают не только вирусы, но и возбудители других таксономических групп. Это подтверждается данными комплексных исследований (в условиях in vivo и in vitro) цитологических изменений интерфазных ядер, митотического режима и карио-типа лимфоцитарных клеток человека и животных при воздействии вирусов (вирусов кори, полиомиелита, клещевого энцефалита), бактерий (микобактерий туберкулеза, стрептококков), простейших (токсоплазм) и гельминтов (опистор-хисов) [32, 33]. Они показывают, что инфекционные агенты разных систематических групп способны вызывать однотипные изменения архитектоники интерфазного ядра, поражения митотического аппарата, а также числа и структуры отдельных хромосом и их районов (фрагильных участков и микросателлитной ДНК, гетерохроматиновых участков в околоцентромерной и теломерной областях).

Вместе с тем следует учитывать, что мутагенное действие инфекционных возбудителей на клетки макроорганизма определяется не только характером и степенью выраженности вызываемых ими хромосомных повреждений, но и эффективностью систем, обеспечивающих поддержание цитогенетической нормы как на молекулярном, так и на клеточном уровнях. Чрезвычайно важную роль в данном аспекте играют система ДНК-репарации, обеспечивающая внутриклеточное восстановление генетических структур, а также апоптоз и иммунная система, осуществляющие элиминацию из организма аберрантных клеток. Дизрегуляция данных механизмов может приводить к неопластической трансформации инфекционного процесса.

Впервые способность инфекционных возбудителей, в частности вирусов, ингибировать процессы репарации ДНК, а именно выщепление инду-

цированных ультрафиолетовым облучением (УФО) тиминовых димеров, была обнаружена в диплоидных клетках человека, инфицированных лейкозоподобным вирусом млекопитающих [3, 4]. Неспособность клеток вырезать тиминовые димеры после УФО позднее была выявлена также в культуре клеток НЕр-2, инфицированной вирусом клещевого энцефалита [2].

В настоящее время доказана способность целого ряда вирусов блокировать отдельные этапы ДНК-восстановления, кодируя гены, детерминирующие синтез ферментов репарации. Немаловажное значение в патогенезе вирусных инфекций имеет также вирусостимулированное подавление продукции клетками интерферона, способного повышать чувствительность генетических структур к действию репаративных ферментов путем изменения конформации молекулы ДНК [19, 25, 27, 66, 93]. В то же время показано, что предохраняющий зараженные клетки от деструктивного влияния вирусов интерферон может играть не только защитную роль, но и выступать в качестве фактора инициации вирусной персистенции и поддержания хронической формы инфекционного процесса [1, 26].

В свете этого весьма интересны, на наш взгляд, результаты исследований ДНК-репара-тивной клеточной активности в зависимости от вариантов течения инфекционного процесса [5, 79]. Было установлено, что при хроническом (персистентном) характере вирусных инфекций независимо от таксономической характеристики возбудителя (тогавирусы - вирус краснухи, раб-довирусы - вирус бешенства, парамиксовирусы -вирус паратита, флавивирусы - вирус клещевого энцефалита) происходит угнетение процессов ре-синтеза разрывов ДНК в клетках, обработанных химическими канцерогенами (в частности 4-нит-рохинолин-К-оксидом), и вырезания тиминовых димеров в опытах с УФО. Однако для ряда вирусов (кори, бешенства, клещевого энцефалита) при латентном типе течения вызываемого ими инфекционного процесса, напротив, было характерно либо отсутствие влияния, либо стимулирующее воздействие на репаративную активность обработанных мутагенами лейкоцитов.

Проведенная нами оценка интенсивности ДНК-репаративного синтеза в лимфоцитах периферической крови у детей, страдающих вирус-ин-дуцированным инфекционным мононуклеозом, также позволила выявить стимуляцию процессов репарации повреждений генома, вызванных 4-нит-рохинолин-К-оксидом, увеличение частоты определения индекса стимуляции ДНК-восстановления свыше 1. Обнаруженные изменения сохранялись в период клинической реабилитации больных и через 16-18 мес. после перенесенного заболевания [69, 73].

Факт снижения интенсивности ДНК-репара-тивных процессов в лимфоцитах периферической крови у пациентов с хроническим носительством вируса клещевого энцефалита (КЭ) описан также в работе [58]. Исходя из того, что ослабление ДНК-репарации способствует накоплению повреждений в молекуле ДНК и, как следствие этого, инициации апоптоза, авторы статьи предполагают, что вирусостимулированное снижение активности ДНК-репаративного синтеза в лимфоцитарных клетках у больных КЭ могло служить косвенным показателем усиления апоп-тотической гибели клеток.

Апоптоз или "физиологическая" генетически запрограммированная форма клеточной смерти выполняет (как было указано ранее) функцию гомеостатической регуляции в норме и при патологических состояниях. В системе крови апоптоз представляет собой программное ограничение клеточной массы на всех ее уровнях

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»