ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2007, том 57, № 1, с. 91-102
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
УДК 612.821.6
ДОФАМИН-ЗАВИСИМЫЙ ХАРАКТЕР ДЕПРЕССИВНОПОДОБНОГО ПОВЕДЕНИЯ У КРЫС ЛИНИИ WAG/Rij С ГЕНЕТИЧЕСКОЙ
absence-ЭПИЛЕПСИЕЙ
© 2007 г. К. Ю. Саркисова, М. А. Куликов, И. С. Мидзяновская, А. А. Фоломкина
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва,
e-mail: karine@online.ru
Поступила в редакцию 15.05.2006 г.
Принята в печать 09.11.2006 г.
Крысы линии WAG/Rij, которым вводили плацебо, по сравнению с нормальными (лишенными судорожной патологии) крысами Wistar проявляли депрессивноподобное поведение, подобное ранее наблюдаемому у интактных крыс той же линии: пониженную исследовательскую активность в тесте открытого поля, повышенную иммобильность в тесте вынужденного плавания, пониженное потребление и предпочтение раствора сахарозы (агедония). Хроническое введение трициклического антидепрессанта имипрамина (15 мг/кг, в/б, в течение 15 дней) оказывало терапевтический (антидепрессантный) эффект на депрессивноподобное поведение у крыс линии WAG/Rij. После отмены антидепрессантной терапии поведение крыс линии WAG/Rij достоверно не отличалось от поведения крыс Wistar. Острое (однократное) введение селективного антагониста дофаминовых Д2/Д3-рецепторов раклоприда (100 мкг/кг, в/б, за 15 мин до начала поведенческого тестирования) усугубляло симптомы депрессивноподобного поведения и подавляло антидепрессантный эффект хронического введения имипрамина у крыс линии WAG/Rij. Раклоприд не оказывал существенного влияния на поведение крыс Wistar. Введение агониста дофаминовых Д2/Д3-рецепторов парлодела (лекарственная форма бромокриптина) купировало депрессивноподобное поведение у крыс линии WAG/Rij и не оказывало существенного влияния на поведение крыс Wistar, за исключением уменьшения времени иммобильности в тесте вынужденного плавания. Введение имипрамина и раклоприда не оказывало достоверного влияния на уровень общей двигательной активности и тревожности как у крыс линии WAG/Rij, так и у крыс Wistar. Результаты демонстрируют дофамин-зависимый характер депрессивноподобного поведения у крыс линии WAG/Rij и указывают на возможное участие дофаминовых рецепторов Д2-подтипа в опосредовании антидепрессантного эффекта имипрамина на генетически детерминированное депрессивноподобное поведение у крыс линии WAG/Rij.
Ключевые слова: депрессивноподобное поведение, крысы линии WAG/Rij, absence-эпилепсия, крысы Wistar, антидепрессантная терапия, имипрамин, раклоприд, антагонист дофаминовых Д2/Д3-рецепторов, парлодел (бромокриптин), агонист дофаминовых Д2/Д3-рецепторов.
Dopamine-Dependent Character of Depressive-Like Behavior in WAG/Rij Rats with Genetic Absence Epilepsy
K. Yu. Sarkisova, M. A. Kulikov, I. S. Mydzyanovskaya, A. A. Folomkina
Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology, Russian Academy of Sciences, Moscow,
e-mail: karine@online.ru
Placebo-treated WAG/Rij rats (as compared to normal Wistar rats without seizure pathology) exhibited depressive-like behavior similar to that of intact rats of the same strain: decreased exploratory activity in the open field test, increased immobility in the forced swimming test, decreased sucrose consumption and preference (anhedonia). Chronic injection of tricyclic antidepressant imipramine (15 mg/kg. i.p., for 15 days) exerted a therapeutic (antidepressant) effect on depressive-like behavior in WAG/Rij rats. After cessation of antidepressant therapy, the behavior of WAG/Rij rats didn't significantly differ from that of Wistar rats. Acute (single) injection of selective D2/D3 dopamine receptor antagonist raclopride (100 ^g/kg, i.p., 15 min prior to behavioral testing) aggravated the symptoms of depressive-like behavior and suppressed antidepressant effect of chronic injection of imipramine in WAG/Rij rats, whereas it didn't ex-
ert a substantial effect on behavior of Wistar rats. Injection of D2/D3 dopamine receptor agonist Parlodel (bromocriptine) counteracted the depressive-like behavior in WAG/Rij rats and didn't exert substantial influence on behavior of Wistar rats with the exception of a decrease in immobility time in the forced swimming test. Injections of imipramine and raclopride didn't exert significant influences on the level of general locomotor activity and anxiety both in WAG/Rij and Wistar rats. The results demonstrate the dopamine-dependent character of depressive-like behavior in WAG/Rij rats, and indicate possible involvement of dopamine D2-like receptors in mediation of the antidepressant effect of imipramine on genetically determined depressive-like behavior in WAG/Rij rats.
Key words: depressive-like behavior, WAG/Rij rats, absence epilepsy, Wistar rats, antidepressant therapy, imipramine, raclopride, antagonist of dopamine D2/D3 receptors, Parlodel (bromocriptine), agonist of dopamine D2/D3 receptors.
Ранее было установлено, что характерной особенностью крыс инбредной линии WAG/Rij является наличие на ЭЭГ спонтанно возникающих пик-волновых разрядов, напоминающих absence-эпилепсию у человека [9]. Впоследствии было обнаружено, что крысы линии WAG/Rij по сравнению с нормальными (лишенными судорожной патологии) крысами Wistar проявляют депрессивноподобное поведение: пониженную исследовательскую активность в тесте открытого поля, повышенную иммо-бильность в тесте вынужденного плавания и пониженное потребление сахарозы [4-6, 24, 25]. Феноменологическое сходство особенностей поведения крыс линии WAG/Rij с депрессивной патологией у людей (face validity), необходимость курсового (хронического) лечения для получения терапевтического (антидепрес-сантного) эффекта имипрамина (тест Порсолта) у крыс линии WAG/Rij, так же как и у депрессивных больных (predictive validity), позволили считать эту линию крыс новой экспериментальной моделью депрессии [4, 6, 24]. К настоящему времени накоплен большой фактический материал, свидетельствующий о ключевой роли дофамина, прежде всего дофаминовых Д2/Д3-ре-цепторов мозга, в патогенезе депрессивных нарушений у животных и человека [8.12], а также в опосредовании терапевтического эффекта антидепрессантов, независимо от нейрохимических механизмов их действия [11, 12, 20, 22, 30]. Проведенные ранее поведенческие и электрофизиологические исследования указывали на функциональную недостаточность дофаминер-гической системы мозга у крыс линии WAG/Rij [6, 15, 18]. Существенно, что дисфункция дофа-минергической системы мозга, вызываемая у нормальных крыс Wistar специфическим до-фаминергическим нейротоксином, приводила к возникновению комплекса симптомов де-прессивности поведения [3], полностью соответствующих генетически детерминированному депрессивноподобному поведению у крыс
линии WAG/Rij. Эти данные привели к предположению о том, что депрессивноподобное поведение у крыс линии WAG/Rij может иметь дофамин-зависимый характер. Цель настоящей работы - проверить это предположение.
МЕТОДИКА
Животные. Работа выполнена на крысах-самцах линии WAG/Rij (п = 33), вывезенных из Голландии и с 1995 г. разводимых в Институте ВНД и НФ РАН, и крысах-самцах Wistar (п = = 32) из питомника "Столбовая". Всех животных содержали в стандартных условиях вивария по 5-6 особей в клетке при свободном доступе к пище и воде в условиях естественного цикла день-ночь (день около 10 ч). До начала исследований крыс линии WAG/Rij и Wistar подвергали действию звукового раздражителя ("звон ключей") с целью определения их предрасположенности к аудиогенным припадкам (подробности методики описаны ранее) [15, 19]. В настоящей работе, так же как в других своих исследованиях [4, 6, 24], мы использовали только животных, не предрасположенных к аудиогенным судорожным припадкам, т.е. крыс линии WAG/Rij (п = 33) с "чистой" аЬ-sence-эпилепсией и крыс Wistar (п = 32), полностью лишенных судорожной патологии. Правила работы с животными и протоколы экспериментов утверждены этической комиссией Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН.
Серии опытов. В первой серии опытов у крыс линии WAG/Rij исследовали возможность подавления терапевтического (антиде-прессантного) эффекта имипрамина с помощью селективного антагониста Д2/Д3-рецеп-торов дофамина раклоприда. Во второй серии опытов исследовали возможность купирования депрессивноподобных особенностей поведения у крыс линии WAG/Rij с помощью аго-ниста Д2/Д3-рецепторов дофамина парлодела
(лекарственная форма бромокриптина). Опыты проводили с 10:00 до 15:00.
Поведенческие тесты. Для выявления различий в поведении между разными группами крыс линии WAG/Rij и Wistar (контрольными, которым вводили плацебо, и экспериментальными, которым вводили исследуемый препарат) использовали общепринятые тесты для оценки уровня тревожности (тест открытого поля, свето-темнового выбора) [10, 27] и де-прессивности (тест потребления сахарозы, тест предпочтения сахарозы, тест вынужденного плавания) [17, 21]. С целью уменьшения анксиогенного влияния таких процедур эксперимента, как хэндлинг [26], посадка в переносной ящик, транспортировка из вивария в экспериментальную комнату и обратно, животных адаптировали в ним в течение 5 дней до начала поведенческих исследований.
ТЕСТЫ ДЛЯ ОЦЕНКИ УРОВНЯ ТРЕВОЖНОСТИ
Тест открытого поля. "Открытое поле" представляло собой круглую арену диаметром 100 см, ограниченную стенкой высотой 30 см и разделенную на 32 квадрата. 4 центральных квадрата считали "центром" поля. Крысу помещали в центр поля, освещенность которого убывала от центра (80 лк) к стенкам арены (20 лк). В течение 10 мин регистрировали следующие показатели: латентный период первого движения (с), число пересеченных квадратов (двигательная активность), число стоек и число выходов в центр "поля" (исследовательская активность), число реакций груминга, число болюсов. Более низкую активность в тесте открытого поля обычно считают показателем более высокого уровня тревожности, и наоборот [13].
Тест свето-темнового выбора. В тесте свето-темнового выбора использовали закрытую металлическую камеру, разделенную на
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.