научная статья по теме ДВОЙСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ НА СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ ЖЕЛУДКА Биология

Текст научной статьи на тему «ДВОЙСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ НА СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ ЖЕЛУДКА»

УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2014, том 45, № 4, с. 19-33

УДК 612.43.326

ДВОЙСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ НА СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ ЖЕЛУДКА

© 2014 г. Т. Т. Подвигина, Л. П. Филаретова

Институт физиологии им. И. П. Павлова РАН, Санкт-Петербург

В настоящем обзоре систематизированы и проанализированы данные литературы о влиянии глю-кокортикоидных гормонов на слизистую оболочку желудка. Выяснено, что имеются убедительные результаты, свидетельствующие об адаптивной гастропротективной природе глюкокортикоидных гормонов, продуцирующихся при острой стрессорной активации гипоталамо-гипофизарно-адре-нокортикальной системы. Роль глюкокортикоидных гормонов в эффектах хронического стресса остается малоизученной. Показано, что после однократного введения глюкокортикоидных гормонов может проявляться как гастропротективный, так и ульцерогенный эффект. Хотя вопрос о влиянии терапии глюкокортикоидными гормонами на язвообразование в желудке дебатируется, подтверждаются факты об ульцерогенном влиянии этих гормонов после их многократного введения экспериментальным животным. Исходно гастропротективное влияние глюкокортикоидных гормонов даже после однократного введения может трансформироваться в ульцерогенное при увеличении продолжительности их действия, но не дозы гормона. Возможные механизмы трансформации обсуждаются.

Ключевые слова: стресс, глюкокортикоидные гормоны, слизистая оболочка желудка, эрозии и язвы, гастропротекция.

ВВЕДЕНИЕ

Глюкокортикоидные гормоны обладают широким спектром действия на функции различных органов и систем, за счет которого реализуется их адаптивное влияние на организм при стрессе [7]. На основании имеющихся данных далеко не всегда можно однозначно оценить физиологическое значение наблюдаемых изменений, вызванных глюкокортикоидными гормонами, и понять их адаптивную роль. Надежным критерием адаптации является повышение способности организма к сопротивлению повреждающим факторам, воздействующим на него. Помимо таких очевидных признаков адаптации организма, как повышение выживаемости и работоспособности, в качестве адаптационного признака может рассматриваться уменьшение повреждающих влияний различных воздействий на органы и системы организма.

Желудочно-кишечный тракт отличается особой чувствительностью к повреждающим влияниям стрессорных воздействий [16, 51]. Эрозивные повреждения слизистой оболочки желудка, которые нередко называют "стрессорными язвами" [45] -результат повреждающих влияний стресса. Слизистая оболочка желудка - удобный объект для изучения эффектов и механизмов действия глю-

кокортикоидных гормонов, прежде всего продуцирующихся при стрессе, а также действующих при других условиях, в том числе и при широко используемой в клинике гормональной терапии. Уменьшение индуцированного стрессом язвооб-разования в желудке под влиянием продуцирующихся при стрессе глюкокортикоидных гормонов могло бы рассматриваться в качестве признака адаптации [8]. Однако такое предположение противоречило общепринятым представлениям, согласно которым глюкокортикоидные гормоны, продуцирующиеся при стрессе, вносят вклад в повреждающее действие стресса на слизистую оболочку желудка, т.е. являются ульцерогенными [16, 19, 21]. В соответствии с такой точкой зрения получалось, что продуцирующиеся при стрессе глюкокортикоидные гормоны оказывают дез-адаптивное действие на желудок, в то время как их влияние на организм является адаптивным. Такое рассогласование - источник специального интереса к исследованию вопроса "о роли глюко-кортикоидных гормонов, продуцирующихся при стрессе, в язвообразовании в желудке" [8, 11, 12, 31, 38].

Наряду с адаптивным действием на организм продуцирующихся при стрессе глюкокортикоид-ных гормонов, существуют побочные дезадап-

19

2*

тивные эффекты терапии глюкокортикоидными гормонами [73, 93]. В отношении терапии этими гормонами существует достаточно единодушное мнение о ее нежелательных побочных эффектах и на организм, и на желудок. Большинство клиницистов воспринимает глюкокортикоидные гормоны как ульцерогенные факторы. Так опрос врачей, проведенный в Чехии в 2009 г., показал, что более 80% терапевтов уверено в ульцерогенных свойствах глюкокортикоидов [61]. Авторы статьи, приводящие эти данные, считают, что факт ульце-рогенного влияния терапии глюкокортикоидными гормонами недоказан и представление об ульце-рогенном эффекте глюкокортикоидных гормонов называют "сохраняющимся мифом" [61]. В какой степени справедливо называть подобные представления мифом, если все же существуют экспериментальные [60, 69] и клинические данные [17, 64], свидетельствующие о возможности ульцеро-генного влияния экзогенных глюкокортикоидных гормонов?

Справедливым можно считать утверждение о том, что в отношении слизистой оболочки желудка, как и в отношении организма в целом, может наблюдаться двойственное влияние глюко-кортикоидных гормонов: физиологическое [38] и патологическое [27, 41, 60]. Вероятно, в зависимости от различных условий глюкокортикоидные гормоны могут оказывать либо защитное, либо повреждающее действие на слизистую оболочку желудка. Какие условия определяют проявление гастропротективного и ульцерогенного влияния глюкокортикоидных гормонов? Может ли происходить непосредственная трансформация изначально гастропротективного действия глю-кокортикоидных гормонов в ульцерогенное и что является триггером для нее?

Для выяснения поставленных вопросов в настоящем обзоре специальным образом систематизированы и проанализированы данные литературы о влиянии глюкокортикоидных гормонов на слизистую оболочку желудка.

I. ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ, ПРОДУЦИРУЮЩИХСЯ ПРИ СТРЕССЕ, НА СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ ЖЕЛУДКА

Острый стресс

Ганс Селье объединил активацию коры надпочечников и язвы желудка (наряду с инволюцией тимико-лимфатичесого аппарата), возникающую при действии чрезвычайных стрессоров, в триаду, характеризующую общий адаптационный

синдром, и этим привлек внимание к вопросу об их взаимоотношении [6]. С самого начала предполагалось, что глюкокортикоидные гормоны, продуцирующиеся при стрессе, являются причиной язвообразования в желудке. Селье, также проверявший такую возможность, не подтвердил ее и сделал заключение о том, что глюкокортикоидные гормоны не являются значимыми ульцерогенны-ми факторами при стрессе [6]. Несмотря на это в течение нескольких десятилетий доминировали представления об ульцерогенном действии глю-кокортикоидных гормонов, продуцирующихся во время стресса, в том числе и во время острого стресса. Не изменили такие представления и появившиеся позднее данные о вкладе глюкокор-тикоидных гормонов (их базальной продукции) в опосредование гастропротективных эффектов простагландинов, сульфгидрилов и других субстанций [67, 75, 82].

Для обоснования точки зрения об ульцеро-генном действии глюкокортикоидных гормонов, продуцирующихся при стрессе, чаще всего использовали косвенные доказательства. Главным образом, основой таких представлений являлась экстраполяция выявленных в клинике [76, 92], а затем и в эксперименте [18] ульцерогенных свойств экзогенных глюкокортикоидных гормонов, используемых в фармакологических дозах, на эндогенные гормоны, продуцирующиеся при стрессе в большом количестве. Для доказательства такой точки зрения привлекали также данные о позитивной корреляции между стрессорным уровнем глюкокортикоидов в крови и язвообразо-ванием в желудке [68, 91]. Подобный подход используется до сих пор [43, 70].

Принимая во внимание адаптивную природу глюкокортикоидных гормонов, логично было предположить, что глюкокортикоиды, продуцирующиеся во время стресса, имеют адаптивное влияние и в отношении слизистой оболочки желудка [8]. Прямым доказательством гастропро-тективной роли продуцирующихся при стрессе глюкокортикоидных гормонов могли бы быть результаты, демонстрирующие усугубление вызванного стрессом язвообразования в желудке у животных с недостаточной стрессорной продукцией глюкокортикоидных гормонов. Такие результаты были получены в экспериментах на крысах с использованием различных видов ульцерогенных стрессорных моделей, а также различных способов создания дефицита стрессорной продукции кортикостерона (основного глюкокортикоидного гормона у крыс) и последующей заместительной гормональной терапии. Согласно полученным результатам, во всех случаях (независимо от того,

каким способом создавался дефицит продукции кортикостерона) у крыс с недостаточной стрес-сорной продукцией кортикостерона действительно наблюдалось усугубление стрессорного язвообразования (образования эрозий) в желудке. Заместительная терапия кортикостероном предотвращала или значительно уменьшала усугубление язвообразования при стрессе у крыс с дефицитом продукции кортикостерона [7, 8, 11, 12, 31, 38]. Приведенные результаты свидетельствуют о защитном влиянии глюкокортикоидных гормонов, продуцирующихся во время острого стресса, на слизистую оболочку желудка. Такое заключение было поддержано и результатами экспериментов с блокадой глюкокортикоидных рецепторов во время стрессорного ульцерогенного воздействия. Блокада глюкокортикоидных рецепторов их специфическим антагонистом Яи-38486 предотвращала возможность связывания выделяющихся во время стресса глюкокортикоидных гормонов с рецепторами и усиливала вызванное стрессом изъязвление слизистой оболочки желудка [31]. Тот факт, что в условиях дефицита глюкокортико-идных гормонов или предотвращения возможности их влияния во время стресса индуцированное стрессом повреждение слизистой оболочки желудка усугубляется, свидетельствует в пользу га-стропротективной роли глюкокортикоидных гормонов, выделяющихся во время острого стресса [9, 12, 38].

Дополнительными весомыми аргументами в пользу гастропротективной роли продуцирующихся при остром стрессе глюкокортикоидных гормонов являются данные, согласно которым эти гормоны участвуют в реализации гастропро-тективного эффекта стрессорного прекондицио-нирования [12, 32], а также в обеспечении гастро-протективного действия кортикотропин-рилизинг фактора [13, 29].

Гастропротективное действие глюкокортикоид-ных гормонов было т

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»