УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2014, том 45, № 4, с. 19-33
УДК 612.43.326
ДВОЙСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ НА СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ ЖЕЛУДКА
© 2014 г. Т. Т. Подвигина, Л. П. Филаретова
Институт физиологии им. И. П. Павлова РАН, Санкт-Петербург
В настоящем обзоре систематизированы и проанализированы данные литературы о влиянии глю-кокортикоидных гормонов на слизистую оболочку желудка. Выяснено, что имеются убедительные результаты, свидетельствующие об адаптивной гастропротективной природе глюкокортикоидных гормонов, продуцирующихся при острой стрессорной активации гипоталамо-гипофизарно-адре-нокортикальной системы. Роль глюкокортикоидных гормонов в эффектах хронического стресса остается малоизученной. Показано, что после однократного введения глюкокортикоидных гормонов может проявляться как гастропротективный, так и ульцерогенный эффект. Хотя вопрос о влиянии терапии глюкокортикоидными гормонами на язвообразование в желудке дебатируется, подтверждаются факты об ульцерогенном влиянии этих гормонов после их многократного введения экспериментальным животным. Исходно гастропротективное влияние глюкокортикоидных гормонов даже после однократного введения может трансформироваться в ульцерогенное при увеличении продолжительности их действия, но не дозы гормона. Возможные механизмы трансформации обсуждаются.
Ключевые слова: стресс, глюкокортикоидные гормоны, слизистая оболочка желудка, эрозии и язвы, гастропротекция.
ВВЕДЕНИЕ
Глюкокортикоидные гормоны обладают широким спектром действия на функции различных органов и систем, за счет которого реализуется их адаптивное влияние на организм при стрессе [7]. На основании имеющихся данных далеко не всегда можно однозначно оценить физиологическое значение наблюдаемых изменений, вызванных глюкокортикоидными гормонами, и понять их адаптивную роль. Надежным критерием адаптации является повышение способности организма к сопротивлению повреждающим факторам, воздействующим на него. Помимо таких очевидных признаков адаптации организма, как повышение выживаемости и работоспособности, в качестве адаптационного признака может рассматриваться уменьшение повреждающих влияний различных воздействий на органы и системы организма.
Желудочно-кишечный тракт отличается особой чувствительностью к повреждающим влияниям стрессорных воздействий [16, 51]. Эрозивные повреждения слизистой оболочки желудка, которые нередко называют "стрессорными язвами" [45] -результат повреждающих влияний стресса. Слизистая оболочка желудка - удобный объект для изучения эффектов и механизмов действия глю-
кокортикоидных гормонов, прежде всего продуцирующихся при стрессе, а также действующих при других условиях, в том числе и при широко используемой в клинике гормональной терапии. Уменьшение индуцированного стрессом язвооб-разования в желудке под влиянием продуцирующихся при стрессе глюкокортикоидных гормонов могло бы рассматриваться в качестве признака адаптации [8]. Однако такое предположение противоречило общепринятым представлениям, согласно которым глюкокортикоидные гормоны, продуцирующиеся при стрессе, вносят вклад в повреждающее действие стресса на слизистую оболочку желудка, т.е. являются ульцерогенными [16, 19, 21]. В соответствии с такой точкой зрения получалось, что продуцирующиеся при стрессе глюкокортикоидные гормоны оказывают дез-адаптивное действие на желудок, в то время как их влияние на организм является адаптивным. Такое рассогласование - источник специального интереса к исследованию вопроса "о роли глюко-кортикоидных гормонов, продуцирующихся при стрессе, в язвообразовании в желудке" [8, 11, 12, 31, 38].
Наряду с адаптивным действием на организм продуцирующихся при стрессе глюкокортикоид-ных гормонов, существуют побочные дезадап-
19
2*
тивные эффекты терапии глюкокортикоидными гормонами [73, 93]. В отношении терапии этими гормонами существует достаточно единодушное мнение о ее нежелательных побочных эффектах и на организм, и на желудок. Большинство клиницистов воспринимает глюкокортикоидные гормоны как ульцерогенные факторы. Так опрос врачей, проведенный в Чехии в 2009 г., показал, что более 80% терапевтов уверено в ульцерогенных свойствах глюкокортикоидов [61]. Авторы статьи, приводящие эти данные, считают, что факт ульце-рогенного влияния терапии глюкокортикоидными гормонами недоказан и представление об ульце-рогенном эффекте глюкокортикоидных гормонов называют "сохраняющимся мифом" [61]. В какой степени справедливо называть подобные представления мифом, если все же существуют экспериментальные [60, 69] и клинические данные [17, 64], свидетельствующие о возможности ульцеро-генного влияния экзогенных глюкокортикоидных гормонов?
Справедливым можно считать утверждение о том, что в отношении слизистой оболочки желудка, как и в отношении организма в целом, может наблюдаться двойственное влияние глюко-кортикоидных гормонов: физиологическое [38] и патологическое [27, 41, 60]. Вероятно, в зависимости от различных условий глюкокортикоидные гормоны могут оказывать либо защитное, либо повреждающее действие на слизистую оболочку желудка. Какие условия определяют проявление гастропротективного и ульцерогенного влияния глюкокортикоидных гормонов? Может ли происходить непосредственная трансформация изначально гастропротективного действия глю-кокортикоидных гормонов в ульцерогенное и что является триггером для нее?
Для выяснения поставленных вопросов в настоящем обзоре специальным образом систематизированы и проанализированы данные литературы о влиянии глюкокортикоидных гормонов на слизистую оболочку желудка.
I. ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ, ПРОДУЦИРУЮЩИХСЯ ПРИ СТРЕССЕ, НА СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ ЖЕЛУДКА
Острый стресс
Ганс Селье объединил активацию коры надпочечников и язвы желудка (наряду с инволюцией тимико-лимфатичесого аппарата), возникающую при действии чрезвычайных стрессоров, в триаду, характеризующую общий адаптационный
синдром, и этим привлек внимание к вопросу об их взаимоотношении [6]. С самого начала предполагалось, что глюкокортикоидные гормоны, продуцирующиеся при стрессе, являются причиной язвообразования в желудке. Селье, также проверявший такую возможность, не подтвердил ее и сделал заключение о том, что глюкокортикоидные гормоны не являются значимыми ульцерогенны-ми факторами при стрессе [6]. Несмотря на это в течение нескольких десятилетий доминировали представления об ульцерогенном действии глю-кокортикоидных гормонов, продуцирующихся во время стресса, в том числе и во время острого стресса. Не изменили такие представления и появившиеся позднее данные о вкладе глюкокор-тикоидных гормонов (их базальной продукции) в опосредование гастропротективных эффектов простагландинов, сульфгидрилов и других субстанций [67, 75, 82].
Для обоснования точки зрения об ульцеро-генном действии глюкокортикоидных гормонов, продуцирующихся при стрессе, чаще всего использовали косвенные доказательства. Главным образом, основой таких представлений являлась экстраполяция выявленных в клинике [76, 92], а затем и в эксперименте [18] ульцерогенных свойств экзогенных глюкокортикоидных гормонов, используемых в фармакологических дозах, на эндогенные гормоны, продуцирующиеся при стрессе в большом количестве. Для доказательства такой точки зрения привлекали также данные о позитивной корреляции между стрессорным уровнем глюкокортикоидов в крови и язвообразо-ванием в желудке [68, 91]. Подобный подход используется до сих пор [43, 70].
Принимая во внимание адаптивную природу глюкокортикоидных гормонов, логично было предположить, что глюкокортикоиды, продуцирующиеся во время стресса, имеют адаптивное влияние и в отношении слизистой оболочки желудка [8]. Прямым доказательством гастропро-тективной роли продуцирующихся при стрессе глюкокортикоидных гормонов могли бы быть результаты, демонстрирующие усугубление вызванного стрессом язвообразования в желудке у животных с недостаточной стрессорной продукцией глюкокортикоидных гормонов. Такие результаты были получены в экспериментах на крысах с использованием различных видов ульцерогенных стрессорных моделей, а также различных способов создания дефицита стрессорной продукции кортикостерона (основного глюкокортикоидного гормона у крыс) и последующей заместительной гормональной терапии. Согласно полученным результатам, во всех случаях (независимо от того,
каким способом создавался дефицит продукции кортикостерона) у крыс с недостаточной стрес-сорной продукцией кортикостерона действительно наблюдалось усугубление стрессорного язвообразования (образования эрозий) в желудке. Заместительная терапия кортикостероном предотвращала или значительно уменьшала усугубление язвообразования при стрессе у крыс с дефицитом продукции кортикостерона [7, 8, 11, 12, 31, 38]. Приведенные результаты свидетельствуют о защитном влиянии глюкокортикоидных гормонов, продуцирующихся во время острого стресса, на слизистую оболочку желудка. Такое заключение было поддержано и результатами экспериментов с блокадой глюкокортикоидных рецепторов во время стрессорного ульцерогенного воздействия. Блокада глюкокортикоидных рецепторов их специфическим антагонистом Яи-38486 предотвращала возможность связывания выделяющихся во время стресса глюкокортикоидных гормонов с рецепторами и усиливала вызванное стрессом изъязвление слизистой оболочки желудка [31]. Тот факт, что в условиях дефицита глюкокортико-идных гормонов или предотвращения возможности их влияния во время стресса индуцированное стрессом повреждение слизистой оболочки желудка усугубляется, свидетельствует в пользу га-стропротективной роли глюкокортикоидных гормонов, выделяющихся во время острого стресса [9, 12, 38].
Дополнительными весомыми аргументами в пользу гастропротективной роли продуцирующихся при остром стрессе глюкокортикоидных гормонов являются данные, согласно которым эти гормоны участвуют в реализации гастропро-тективного эффекта стрессорного прекондицио-нирования [12, 32], а также в обеспечении гастро-протективного действия кортикотропин-рилизинг фактора [13, 29].
Гастропротективное действие глюкокортикоид-ных гормонов было т
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.