научная статья по теме ЭФФЕКТЫ ЭСТРОГЕНОВ В ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ Биология

Текст научной статьи на тему «ЭФФЕКТЫ ЭСТРОГЕНОВ В ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ»

УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2007, том 38, № 2, с. 46-62

УДК 612.018+612.82

ЭФФЕКТЫ ЭСТРОГЕНОВ В ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ

© 2007 г. Ю. О. Федотова, Н. С. Сапронов

Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург

В обзоре анализируются результаты экспериментальных и клинических исследований об участии эстрогенов в патогенезе когнитивных расстройств. Описываются эффекты эстрогенов на рецеп-торном и пострецепторном молекулярно-клеточном уровне, а также их возможность перекрестного взаимодействия с различными нейромедиаторами, играющими роль в мнестических расстройствах. Приводятся данные о роли эстрогенов в процессах клеточной дифференциации, синаптиче-ской пластичности и апоптоза. В сравнительном аспекте обсуждается влияние дисбаланса эстрогенов на обучение и память, тревожность и депрессию в экспериментах и в клинике. Рассматриваются принципы фармакокоррекции психоневрологических нарушений, обусловленных дисфункцией гипофизарно-овариальной системы, а также возможности комбинированного применения эстрогенов и нейротропных средств.

Ключевые слова: эстрогены, головной мозг, когнитивные расстройства, депрессия, тревожность, фармакотерапия.

ВВЕДЕНИЕ

Эстрогены являются производными С18-сте-роида эстрана. Синтез эстрогенов происходит в фолликулярных клетках, клетках желтого тела и плаценте. Доказано также образование этих гормонов в надпочечниках и семенниках [3]. Основной эстрогенный гормон - эстрадиол (Е2) образу-

ется из тестостерона путем его ароматизации с помощью фермента эстроген-синтетаза и обладает выраженной эстрогенной активностью (рис. 1). В зависимости от расположения гидроксильных групп в молекуле выделяют 17-а-эстрадиол, который менее активен, и 17-в-эстрадиол. В плазме крови женщины в различные фазы менструаль-

Холестерин —»- Прегненолон —»- 17а-гидрокси--► Дегидроэпи-

прегненолон андростерон

Прогестерон

17а-гидрокси- Андростендион

Эстриол

Рис. 1. Схема синтеза эстрогенов (Гончаров Н.П., Колесникова Г.С., 2002).

ного цикла находится от 30 до 400 пг/мл Е2. Эстрогены стимулируют женскую репродуктивную систему и оказывают прямое антиандрогенное действие [2]. Наряду с этим эстрогены оказывают выраженное влияние на ЦНС. Установлено, что эстрадиол проявляет контролирующее влияние на пренатальный и ранний постнатальный периоды развития головного мозга, а также в течение всей жизни при различных нарушениях функционирования гипофизарно-овариальной системы [96, 97, 152]. Органами-мишенями для эстрадиола являются передний мозг, гипоталамус, гиппокамп и ядра шва мозга [96]. Прямых доказательств синтеза эстрадиола в головном мозге не существует, однако в клетках глии и синаптических термина-лях обнаружена эстроген-синтетаза [41, 95]. Имеются данные, что эстрогены участвуют в патогенезе когнитивных расстройств, депрессии, биполярных расстройств, аффективных состояний, тревожности, настроения, боли, эпилепсии, шизофрении, болезни Паркинсона, болезни Альцгей-мера (БА) и ряда других деменций [8, 96].

РЕЦЕПТОРЫ ЭСТРОГЕНОВ

Эстрогеновые рецепторы (ЭР) принадлежат к суперсемейству рецепторов стероидных, тиреоид-ных гормонов, витамина Д3 и ретиноевой кислоты, сопряженных с С-белком [6, 55, 105]. Рецептор представляет собой полипептид, состоящий из семи трансмембранных доменов, экстраклеточных и внутриклеточных петель с внеклеточным N- и цитоплазматическим С-концом. Связывание ли-ганда с рецептором ведет к активации эффектор-ной системы через С-белок и образованию вторичных мессенджеров с последующей передачей внутриклеточного сигнала (рис. 2). Эти мессен-джеры в свою очередь участвуют в амплификации сигнала и, изменяя активность регуляторных белков, в частности протеинкиназ, путем фосфо-рилирования вызывают клеточный ответ [167]. Обнаружено также прямое связывание ЭР с ДНК-регуляторным элементом, так называемым эстроген-чувствительным элементом [96]. Эстроген-чувствительный элемент найден также в генах окситоцина, пролактина, Р-субъединицы лютеи-низирующего гормона, гена с-О [97]. Транскрипционная активность эстроген-чувствительного элемента регулируется некоторыми синтетическими аналогами эстрогенов и поллютантами [6]. Показано, что "классические" нуклеарные (внутри ядра или в цитозоле) ЭР могут участвовать в белок-белковых взаимодействиях с протеинкина-зами или с другими регуляторными белками, приводя их к активации [77, 152, 96]. При этом доказано существование мембранных ЭР, проявляющих тирозинкиназную активность (однако на сегодняшний день четко не установлено, являются они новыми или это та же самая популяция ре-

Домены активации

1 транскрипции 1

АП-1 АП-2

180 263 302 595 а.а.

А/В С D Е^

149 214 248 530 а.а.

ДНК-связывающий домен

Рис. 2. Структура эстрогенового рецептора ^а1кеп-stein Е. et а1., 2000).

Гомодимеры а -ЭР

Альтернативные сигнальные пути действия эстрогенов ->.

Гетеродимеры а -ЭР/в -ЭР

другой ЧЭ?~| I-"

Гомодимеры в -ЭР

Рис. 3. Альтернативные сигнальные пути действия эстрогенов (Mosse1man S. et а1.1996).

цепторов) [77, 152]. Кроме того, выявлено, что ЭР могут существовать не только как гомодимеры, но и как гетеродимеры (рис. 3) [77, 105]. В роли гомодимеров ЭР узнают эстроген-чувствительные элементы [6]. Предполагают, что могут существовать еще и неидентифицированные ней-рональные мембранные ЭР [97]. Установлено, что эффект эстрадиола в низкой концентрации

Лиганд-связывающий домен

А

ЭЧЭ

другой ЧЭ?

проявляется через ЭР (может блокироваться антагонистами ЭР), однако при введении эстрадио-ла в высокой концентрации (фармакологический уровень) механизм действия реализуется не только через ЭР [96].

Для эстрадиола существуют два типа рецепторов. Это а- и Р-эстрогеновые рецепторы [110]. Выявлено также несколько изоформ ЭР: а1-ЭР и а2-ЭР, р1-ЭР и р2-ЭР [94, 102]. ЭР диссоциирует от белков теплового шока, фосфорилируется по остаткам тирозина и серина, а затем димеризует-ся, являясь при этом единственным стероидным рецептором, у которого фосфорилирование происходит по остаткам тирозина и серина в отличие от других стероидных рецепторов, у которых фосфорилирование происходит по остаткам серина и треонина [41, 152]. ЭР содержат два белка активации транскрипции: АП-1 и АП-2 [31, 124]. Для активации транскрипции белка АП-1 необходимо присутствие 17-0-эстрадиола в качестве ли-ганда, тогда как для активации транскрипции белка АП-2 этого не требуется, в результате чего происходит кооперация в контроле транскрипции ЭР [97]. Активация транскрипции белка АП-1 зависит от типа клеток, от промотора определенного гена, а также от присутствия или отсутствия различных белков-адаптеров, которые могут выступать в качестве коактиваторов или корепрес-соров [6, 97]. 17-в-Эстрадиол активирует транскрипцию а-ЭР, но не активирует транскрипцию в-ЭР, а вызывает ее ингибирование [111]. Антиэстрогены активируют транскрипцию как в-ЭР, так и а-ЭР [52].

в-ЭР локализованы в гиппокампе в области полей СА1 и СА3, а также в зубчатой извилине [117]. а-ЭР расположены преимущественно в гипофизе и гипоталамусе [87, 90]. Совместная локализация а-ЭР и в-ЭР отмечена в преоптической области гипоталамуса, в миндалине, в гиппокампе, в черной субстанции и в гипофизе [84]. Присутствие мРНК в-ЭР обнаружено в преоптическом, супраоптическом, аркуатном, вентромедиальном и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса, в преоптической зоне, в перегородке, в зубчатой извилине, в коре, в миндалине, в мозжечке, в обонятельных луковицах, в гиппокампе в полях СА1 и СА3, в bed nucleus концевой полоски и в среднем мозге [68, 134]. ЭР присутствуют в дендритах и терминалях аксонов (миелиновых и немиелино-вых) и могут принимать участие в образовании синапсов [167]. Кроме того, обнаружено, что в глие ЭР локализуются совместно с маркером аст-роцитов - глиальным фибриллярным кислым белком [152]. Установлено, что эстрадиол может модулировать экспрессию собственных рецепторов в зависимости от гормонального баланса в организме [41, 96]. Так, уровень экспрессии мРНК ЭР в гипоталамусе крыс в фазы эструса и метэструса повышается, а в фазы диэструса и

проэструса (особенно) уровень экспрессии мРНК ЭР очень низкий [97]. Дефицит эстрогенов у крыс-самок, обусловленный овариоэктомией, повышает экспрессию мРНК ЭР в гипоталамусе, среднем мозге, миндалине и гиппокампе [152]. Введение 17-в-эстрадиола понижает степень экспрессии мРНК а-ЭР и в-ЭР в среднем мозге, миндалине и гиппокампе, а также уменьшает экспрессию мРНК а-ЭР в гипоталамусе [96].

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЭСТРОГЕНОВ

Эстрадиол - стероидный гормон, который проявляет как геномное, так и/или негеномное действие [2, 152]. Механизм геномного действия заключается в следующем: эстрадиол связывается с ЭР, после чего происходят аллостерические конформационные изменения структуры рецептора, переводящие рецептор из неактивной формы в активную, затем происходит диссоциация ЭР от комплекса с белками теплового шока (ша-пероны), далее происходит фосфорилирование остатков тирозина и серина, димеризация и связывание гормон-рецепторного комплекса с эстроген-чувствительным элементом ДНК, запуск транскрипции и синтез новых молекул мРНК, после чего происходит трансляция мРНК и синтез новых белков (рис. 4) [97]. ДНК-связанный рецептор может регулировать транскрипцию позитивно или негативно [155]. Два транскрипционных белка АП-1 и АП-2 могут функционировать независимо или кооперативно, что определяется типом промотора [96]. При этом регуляция экспрессии ряда генов, которые не содержат эстроген-чувствительный элемент ДНК, может осуществляться опосредованно через взаимодействие с другими транскрипционными факторами ^р1, ИЕ-кБ), в генах которых содержится эстроген-чувствительный элемент [163]. Размер эстроген-чувствительного элемента достаточен для связывания с целым рядом стероидных и нестероидных лигандов, которые способны активировать связывание ЭР с ДНК [97]. Таким образом, ЭР может быть активирован многими транскрипционными факторами, а не только их естественным лигандом - эстрадиолом [155, 169]. Структурная гомологичность ЭР и ряда других рецепторов позволяет участвовать этим рецепторам

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком