ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2008, том 58, № 2, с. 226-237
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ
УДК 612.821.6
ЭФФЕКТЫ ГЕПТАПЕПТИДА СЕЛАНКА НА ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННЫЕ И СИТУАЦИОННО ВЫЗВАННЫЕ СИМПТОМЫ ДЕПРЕССИИ В ПОВЕДЕНИИ У КРЫС ЛИНИИ WAG/Rij И Wistar
И У МЫШЕЙ ЛИНИИ BALB/C
© 2008 г. К. Ю. Саркисова, И. И. Козловский, М. М. Козловская
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Государственное учреждение Научно-исследовательский институт фармакологии
им. В.В. Закусова РАМН, Москва,
e-mail: karine@online.ru Поступила в редакцию 21.03.2007 г.
Принята в печать 12.11.2007 г.
Синтетическое производное эндогенного тетрапептида тафтсина, гептапептид селанк (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro), обладает противотревожным и психостимулирующим действием, является действующим началом нового пептидного препарата, завершившего третью фазу клинических испытаний в качестве селективного анксиолитика. Нейробиохимический спектр действия селанка сочетает компоненты, свойственные антидепрессантам и психостимуляторам: активация моноаминовых систем мозга, синтеза и кругооборота дофамина, модуляция активности тирозингидроксилазы. Целью настоящего исследования явилось изучение эффекта селанка на новой модели врожденных (генетически обусловленных) симптомов депрессии в поведении у крыс инбредной линии WAG/Rij в сравнении с его влиянием на ситуационно вызванные симптомы депрессии в поведении у мышей линии BALB/c и у контрольных аутбредных крыс Wistar. Селанк в больших дозах (1000-2000 мкг/кг) после повторного введения устранял симптомы депрессии в поведении у крыс линии WAG/Rij - повышенную иммобилизацию в тесте вынужденного плавания и пониженное потребление или предпочтение раствора сахарозы (агедония). Селанк в малых дозах (100 и 300 мкг/кг) после однократного введения уменьшал длительность иммобилизации в тесте вынужденного плавания у мышей линии BALB/c, но не оказывал достоверного влияния при повторном введении или при введении больших доз (600 и 900 мкг/кг). Селанк не влиял на уровень общей двигательной активности и тревожности у крыс линии WAG/Rij, не оказывал существенного влияния на поведение контрольных крыс Wistar. Результаты демонстрируют наличие антидепрессивного компонента в спектре нейропсихо-тропной активности селанка и указывают на более высокую надежность новой экспериментальной модели депрессии (крысы линии WAG/Rij) по сравнению со стандартным тестом вынужденного плавания для определения антидепрессивной активности фармакологического препарата.
Ключевые слова: гептапептид селанк, новая экспериментальная модель депрессии, потребление и предпочтение сахарозы, агедония, вынужденное плавание, антидепрессивный эффект, крысы линии WAG/Rij, крысы Wistar, мыши линии BALB/c.
Effects of Heptapeptide Selank on Genetically-Based and Situation-Provoked Symptoms of Depression in Behavior in WAG/Rij and Wistar rats, and in BALB/c Mice
K. Yu. Sarkisova, I. I. Kozlovskiy, M. M. Kozlovskaya
Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology, Russian Academy of Sciences, State Zakusov Institute of Pharmacology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow,
e-mail: karine@online.ru
A synthetic derivative of the endogenous peptide tuftsin heptapeptide selank (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro) possesses an anxiolytic and psychostimulant effect, and represents a working element of a new peptide drug having completed the third phase of the clinical testing as a selective anxiolytic. The neurobio-
chemical spectrum of selank action combines mechanisms which are characteristics of antidepressants and psychostimulants: activation of the brain monoaminergic systems, dopamine synthesis and turnover, and modulation of the tyrosine hydroxylase activity. The aim of this study was to investigate the effect of selank in a new model of inherited (genetically-based) symptoms of depression in behavior of inbred WAG/Rij rats in comparison with its effect on situation-provoked symptoms of depression in behavior of BALB/c mice. Outbred Wistar rats constituted control group. Selank in high doses (1000-2000 ^g/kg), after repeated injection counteracted symptoms of depression in behavior of WAG/Rij rats (increased immobilization in the forced swimming test and decreased sucrose intake or preference (anhedonia)). Selank in low doses (100 and 300 ^g/kg) after single injection reduced the duration of immobility of BALB/c mice in the forced swimming test, but did not exert significant effect after repeated injection or after injection in high doses (600 and 900 ^g/kg). Selank did not affect the level of general locomotor activity and anxiety in WAG/Rij rats, and did not exert substantial effect on the behavior of control Wistar rats. The results demonstrate the presence of antidepressant component in the spectrum of neuropsychotrophyc activity of selank and indicate the higher reliability of a new experimental model of depression (the WAG/Rij rats) as compared to the standard forced swimming test for the determination of antidepressant activity of a pharmacological drug.
Key words: heptapeptide selanc, new experimental model of depression, sucrose consumption and preference, anhedonia, forced swimming, antidepressant effect, WAG/Rij rats, Wistar rats, BALB/c mice
Эндогенные пептидные биорегуляторы, их синтетические аналоги и фрагменты могут быть рассмотрены в качестве нейрофизиологических и психофармакологических факторов наиболее адекватной регуляции высшей нервной деятельности при расстройствах различного генеза [1, 3, 5, 15, 16]. Гептапептид селанк (ТЬг-Ьуг-Рго-А^-Рго-Иу-Рго) представляет собой синтетическое производное эндогенного тетрапептида тафтсина, устойчив к деградирующему действию тканевых пепти-даз. Селанк синтезирован в Институте молекулярной генетики РАН и фармакологически изучен в ГУ НИИ фармакологии РАМН. В настоящее время завершена третья фаза клинических испытаний селанка в качестве проти-вотревожного (анксиолитического) препарата с активирующим компонентом действия [7]. В экспериментальных исследованиях было показано [3, 4, 6, 13-15], что наряду с анксиолитиче-ским гептапептид селанк оказывает также целый ряд других эффектов, регистрируемых как на поведенческом (психоэмоциональном), так и на нейробиохимическом уровне [4, 6, 12, 15]. В спектре центрального нейрохимического действия селанка выявлены компоненты, свойственные веществам и препаратам с активирующим (стимулирующим, антидепрессивным) действием [6, 12, 13, 15, 17]. Селанк нормализует нарушенный патологическим воздействием баланс активности моноаминовых систем мозга у крыс, увеличивает содержание и кругооборот дофамина в эмоциогенных структурах, модулирует активность важнейшего фермента биосинтеза катехоламинов - тирозингид-роксилазы, проявляет высокую тропность к серотониновой системе мозга [2, 14]. Пред-
ставленный выше нейрохимический спектр центрального действия селанка во многом совпадает с действием фармакологических препаратов группы антидепрессантов. В стандартном тесте вынужденного плавания [21], который широко используется для скрининга потенциальных антидепрессантов [8, 22], селанк уменьшал время иммобилизации и увеличивал длительность активного плавания у мышей [3, 4]. Следует отметить, что сходное (подобное антидепрессантам) действие в этом тесте могут проявлять также некоторые транквилизаторы, стимуляторы и ноотропы [8]. Это обусловлено спецификой данной модели: провокация ситуационно вызванной депрессии (угнетения) поведения у "нормальных" животных (крысы, мыши) с последующим исследованием эффектов препаратов при однократном их введении. Хотя положительный эффект препаратов в этой модели (уменьшение длительности иммобилизации) и трактуется как антидепрессивный, строго говоря, он таковым может и не быть. Другими словами, депрессия поведения в тесте вынужденного плавания, являющаяся одной из форм проявления пассивного поведения, хотя и может служить показателем депрессии как психопатологии, но в целом ей не тождественна. Поэтому перспективным направлением научных исследований является разработка других, более адекватных экспериментальных моделей депрессии, например генетических, и/или использование более надежных показателей депрессии, например агедонии (пониженной чувствительности к подкреплению, вызывающему чувство удовольствия) [27]. Это позволило бы выявлять антидепрессивное действие фармакологических препаратов в усло-
виях курсового (хронического) применения, т.е. в условиях, которые необходимы для проявления лечебного эффекта антидепрессантов в клинике. Так как антидепрессивное действие селанка при курсовом введении на адекватной модели депрессии поведения исследовано не было, представлялось целесообразным выявление возможного антидепрессивного компонента действия селанка в условиях новой модели устойчивых (генетически обусловленных) симптомов депрессии в поведении - у крыс линии WAG/Rij. Эта новая экспериментальная (генетическая) модель депрессии [9-11, 23, 24], ассоциированной с аЪ8епее-эпилепсией [18, 26], позволяет оценить эффекты хронического (курсового) введения препарата [24] по сравнению с общепринятым однократным введением в условиях широко используемой модели ситуационной депрессии поведения (тест принудительного плавания Порсолта) [21]. Характерной особенностью новой генетической модели (крысы линии WAG/Rij) является устойчивость симптомов депрессии к острому (1-3-кратному) введению антидепрессантов: лечебный (антидепрессивный) эффект проявляется только при хроническом (>15 дней) его введении [11, 24, 26].
Целью настоящего исследования явилось изучение эффекта селанка на новой модели устойчивых, генетически обусловленных симптомов депрессии в поведении у крыс линии WAG/Rij при повторном (курсовом) введении в сопоставлении с его влиянием на поведение крыс Wistar и мышей БАЬБ/е при ситуационно вызванной депрессии поведения в тесте вынужденного плавания Порсолта.
МЕТОДИКА
Исследование выполнено на крысах-самцах линии WAG/Rij (п = 12) и Wistar (п = 12) массой 250-300 г, а также мышах-самцах линии BALB/c (п = 60) массой 20-30 г. Ж
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.