УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2007, том 38, № 4, с. 3-20
УДК 612.82.015:577.175.82
ЭКСПРЕССИЯ ФЕРМЕНТОВ СИНТЕЗА ДОФАМИНА В НЕДОФАМИНЕРГИЧЕСКИХ НЕЙРОНАХ: ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ЗНАЧЕНИЕ И РЕГУЛЯЦИЯ
© 2007 г. М. В. Угршмов
Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН, Институт нормальной физиологии им. П К. Анохина РАМН, Москва
К наиболее распространенным в пределах нервной системы и физиологически значимым химическим сигналам относится дофамин (ДА), синтез которого осуществляется в ДА-ергических нейронах из Ь-тирозина с помощью двух ферментов: тирозингидроксилазы (ТГ) и декарбоксилазы ароматических ¿-аминокислот (ДАА). Помимо ферментов необходимым атрибутом ДА-ергических нейронов является специфический мембранный переносчик ДА. В середине 80-х годов прошлого столетия наряду с ДА-ергическими нейронами были обнаружены нейроны, экспрессирующие только один из ферментов: ТГ или ДАА. По числу и распространенности в пределах мозга такие "моноферментные" нейроны превосходят ДА-ергические нейроны, что свидетельствует об их широкой вовлеченности в функционирование мозга. Показано, что моноферментные нейроны, экспрессирующие комплементарные ферменты синтеза ДА, совместно синтезируют этот нейротрансмиттер. При этом Ь-тирозин в нейронах, содержащих ТГ, превращается в Ь-ДОФА, который выделяется в межклеточную среду и захватывается с помощью относительно специфичного мембранного переносчика крупных нейтральных аминокислот в нейроны, содержащие ДАА, где и происходит синтез ДА. Кроме того, поступление Ь-ДОФА, синтезируемого в моноферментных ТГ-нейронах, в ДА-ергические нейроны приводит к повышению уровня синтеза ДА, а при поступлении в серотонинерги-ческие нейроны - к синтезу ДА наряду с серотонином. Включение экспрессии ферментов синтеза ДА в недофаминергических нейронах является одной из адаптивных реакций, направленных на компенсацию функциональной недостаточности ДА-ергических нейронов. Так, гиперпролактинемия, развивающаяся при дегенерации ДА-ергических нейронов аркуатного ядра и возникающем при этом дефиците ДА, ингибитинг-гормона секреции пролактина, со временем компенсируется за счет увеличения числа моноферментных нейронов и усиления кооперативного синтеза в этом ядре. Предполагается, что такой же компенсаторный кооперативный синтез ДА включается и при дегенерации ДА-ергических нейронов нигростриатной системы, о чем свидетельствует появление в деафферентированном стриатуме недофаминергических нейронов, экспрессирующих ферменты синтеза ДА. Экспрессия ферментов синтеза ДА в недофаминергических нейронах контролируется межклеточными сигналами, к которым относятся катехоламины, нейротрофические (ростовые) факторы и, возможно, гормоны. Таким образом, недофаминергические моноферментные нейроны, экспрессирующие комплементарные ферменты синтеза ДА, совместно синтезируют этот нейротрансмиттер, что является компенсаторной реакцией при функциональной недостаточности ДА-ергических нейронов, в частности, при нейродегенеративных заболеваниях: гиперпролактинемии и болезни Паркинсона.
ВВЕДЕНИЕ
Интеграция мозга и нервная регуляция важнейших функций обеспечиваются несколькими десятками, если не сотнями нейротрансмиттеров, нейромодуляторов и нейрогормонов - химическими сигналами, передающими информацию от нейрона к нейрону или от нейрона к мишеням не-нейронального происхождения. Действие этих сигналов во взрослом организме кратковременное и обратимое, а в "критические" периоды онтогенеза - необратимое, а следовательно, долгосрочное [77]. В последнем случае химические сигналы контролируют развитие клеток-мишеней, выступая в роли транскрипционных ^программирующих, морфогенетических) факторов. К наиболее распространенным в пределах нервной
системы и физиологически значимым химическим сигналам относятся моноамины и в первую очередь дофамин (ДА). Синтез ДА осуществляется в цитозоле ДА-ергических нейронов путем двухступенчатого ферментативного процесса [68]. Сначала Ь-тирозин, аминокислота-предшественник, с помощью тирозингидроксилазы (ТГ) превращается в Ь-ДОФА, а затем Ь-ДОФА с помощью декарбоксилазы ароматических Ь-амино-кислот (ДАА) превращается в ДА (рис. 1). ТГ является специфическим скоростьлимитирующим ферментом, тогда как ДАА - относительно специфический фермент, присутствующий и в серо-тонинергических нейронах или в нейронах, лишенных триптофангидроксилазы, но экспрессирующих мембранный переносчик серотонина
Туберо-инфундибулярная система
Репродуктивная функция
Дегенерация нейронов
Гиперпролактинемия
L-Тирозин
соон с с N42
но ^ / Тирозин-
гидроксилаза (ТГ)
L-ДOФA
Дофамин
соон с-с-Кн,
Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот (ДАА)
с с N4
Нигростиатная система
Моторное поведение
Дегенерация нейронов
Болезнь Паркинсона
но
он
но
он
Рис. 1. Тубероинфундибулярная и нигростриатная дофаминергические системы мозга: функциональное значение норме и патологии.
[80], где ДАА участвует в превращении 5-гидрок-ситриптофана в серотонин, но может также трансформировать ¿-ДОФА в ДА [9]. Активность ДАА примерно в 100 раз превышает активность ТГ.
В середине 80-х годов наряду с ДА-ергически-ми нейронами, обладающими обоими ферментами синтеза ДА и мембранным переносчиком ДА, были обнаружены нейроны, экспрессирующие только один из ферментов: ТГ, или ДАА [38, 42,
Дофаминергический нейрон
Тирозин
-г-" тдофа
Дофамин
СДА^
Моноферментные нейроны
Рис. 2. Синтеза дофамин в дофаминергических нейронах и в моноферментныхз нейронах, экспрессиру-ющих один из ферментов синтеза дофамина. 9 -мембранный переносчик ¿-ДОФА и крупных нейтральных аминокислот.
50]. По числу и распространенности в пределах мозга "моноферментные" нейроны, содержащие один из ферментов синтеза ДА, превосходят ДА-ергические нейроны [16, 83], что само по себе является показателем их широкой вовлеченности в функционирование мозга. Что касается конкретной функциональной роли моноферментных нейронов, экспрессирующих комплементарные ферменты синтеза ДА, то было показано, что они способны совместно синтезировать этот нейро-трансмиттер [82]. При этом ¿-тирозин в нейронах, содержащих ТГ, превращается в ¿-ДОФА, который выделяется в межклеточную среду и захватывается с помощью относительно специфичного мембранного переносчика крупных нейтральных аминокислот в нейроны, содержащие ДАА, где и происходит синтез ДА (рис. 2). Кроме того, предполагается, что ¿-ДОФА, синтезируемый в моноферментных ТГ-нейронах, сам по себе а) играет роль нейротрансмиттера или нейромодуля-тора [53], б) при поступлении в ДА-ергические нейроны повышает уровень синтеза ДА, а при поступлении в серотонинергические нейроны превращается в ДА [9, 41]. Для понимания функционального значения моноферментных нейронов особый интерес представляют данные о транзи-торной экспрессии ферментов синтеза ДА либо в
определенных функциональных состояниях организма [42], либо на определенных этапах онтогенеза [37, 84]. Эти сведения приближают к пониманию механизмов регуляции экспрессии ферментов синтеза ДА в недофаминергических нейронах, а значит, со временем могут позволить научиться управлять этим процессом.
Несмотря на то что в последние четверть века накоплена обширная информация о моноферментных нейронах, исследователи далеки от понимания их функционального значения в ряду нейронов, синтезирующих классические нейро-трансмиттеры, в частности ДА, поэтому целью данного обзора является обобщение результатов собственных исследований и данных литературы, позволяющих приблизиться к пониманию функционального значения недофаминергических нейронов, экспрессирующих один из ферментов синтеза ДА, в норме и патологии. В основу этого анализа положена рабочая гипотеза автора о том, что моноферментные нейроны, экспрессирую-щие комплементарные ферменты синтеза ДА, совместно синтезируют этот нейротрансмиттер, причем это - компенсаторная реакция при функциональной недостаточности ДА-ергических нейронов [81, 82]. Если первая часть гипотезы была нами доказана, то вторая часть требует экспериментальной проверки. Следует подчеркнуть, что функциональная недостаточность моноами-нергических нейронов вообще и ДА-ергических нейронов, в частности, может возникать по крайней мере в трех случаях: а) при обратимом снижении функциональной активности нейронов; б) при необратимом снижении функциональной активности нейронов, например при их дегенерации; в) при повышенной потребности организма в моноаминах, которую не в состоянии обеспечить даже нейроны с высокой функциональной активностью. Наибольший интерес для нейробиологии и медицины представляет второй механизм, поскольку он, возможно, проявляется в процессе развития социально значимых нейродегенератив-ных заболеваний, например гиперпролактине-мии, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера.
1. ТУБЕРОИНФУНДИБУЛЯРНАЯ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА: НЕДОФАМИНЕРГИЧЕСКИЕ НЕЙРОНЫ, ЭКСПРЕССИРУЮЩИЕ ФЕРМЕНТЫ
СИНТЕЗА ДОФАМИНА В НОРМЕ И ПАТОЛОГИИ
В зависимости от локализации ДА-ергических нейронов в мозге существенно меняется и их функциональная роль. Так, тубероинфундибу-лярная ДА-ергическая система представлена ДА-ергическими нейронами, тела которых расположены в аркуатное ядро (АЯ), а аксоны проецируются в срединное возвышение, где они оканчива-
ются на капиллярах первичного сплетения гипо-физарной портальной системы циркуляции. ДА, выделяющийся из аксонов, поступает в портальную систему циркуляции, достигает гипофиза и оказывает ингибирующее влияние на секрецию пролактина, действуя через Д2-рецепторы на лак-тотрофах [3, 49]. При дегенерации ДА-ергических нейронов в АЯ возникает дефицит ДА, что сопровождается повышением уровня секреции пролактина и развитием синдрома гиперпролактинемии (рис. 1), а в целом - нарушением репродуктивной функции [66].
Для проверки нашей гипотезы о том, что кооперативный синтез ДА моноферментными не-дофаминергическими нейронами является компенсаторной реакцией при функциональной недостаточности ДА-ергических нейронов, в эксперименте сначала была смоделирована такого рода недостаточность [28]. Для этого крысам в желудочки мозга вводили 6-гидроксидофамин (рис. 3), нейротоксин, зах
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.