УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2007, том 38, № 1, с. 66-73
УДК 616.831-092
ЭНДОГЕННАЯ КАННАБИНОИДНАЯ СИСТЕМА И ПЕРСПЕКТИВЫ ЕЕ СТИМУЛЯЦИИ В КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЕ
© 2007 г. С. А. Занин, А. X. Каде
Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар
История использования человеком растений рода Cannabis насчитывает более 4000 лет. Люди начали использовать коноплю еще в каменном веке. На Тайване археологами были найдены остатки посуды, сделанной с применением стеблей конопли более 10000 лет назад. Конопля (Cannabis sativa, конопля посевная, называемая также "индийской") - культурное растение, которое имеет множество применений. Из нее получали волокна для пеньковых канатов и делают ткань, похожую на льняную. Ее стебли шли на производство глянцевой бумаги и строительных цементоволокнистых плит. Ее семена использовались для откармливания птицы: масло из семян конопли предлагали в качестве топлива вместо дизельного [6]. Наибольшую известность конопля получила как сырье для получения продуктов (марихуана, гашиш и др.), вызывающих у человека психотропные -прежде всего психомиметические - эффекты, что при систематическом их применении может привести к формированию зависимости. Кроме того, предпринимались попытки использовать препараты конопли в лечебных целях: при мигрени, судорогах, рвоте, болях разного происхождения и др.
Термином "каннабиноиды" принято обозначать химические соединения, содержащиеся в конопле, продукты их превращения и синтетические аналоги - всего в конопле найдено около 400 органических соединений. Научный интерес к каннабиноидам возрос в 60-е годы XX века, когда было показано, что основным психоактивным компонентом конопли является дельта-9-тетра-гидроканнабинол (дельта-9-ТГК). В конце 80-х годов в ткани мозга удалось обнаружить специфические участки связывания для данного вещества. Дельта-9-ТГК хорошо растворим в жирах, в жиросодержащих тканях человеческого тела, в тканях мозга. Он разрушается в печени, превращаясь в два вещества: 11-гидрокси-ТГК и 11-нор-9-карбокси-дельта-9-ТГК. Эти вещества (метаболиты дельта-9-ТГК) не обладают психотропной активностью, в отличие от него водорастворимы и быстро выводятся с мочой и калом. Метаболизм самого дельта-9-ТГК в печени происходит довольно медленно, и прежде чем разрушиться, значительное его количество успевает "впитаться" в ткани с высоким содержанием жиров, в том числе в жировую клетчатку. В них он накапливается, а затем постепенно вновь выделяется в крови [7].
В 1990 и 1992 гг. были выделены два типа кан-набиноидных рецепторов - СВ1 и СВ2. В дальнейшем были обнаружены эндогенные лиганды этих рецепторов, основные из них - анандамид ("анан-да" - блаженство) и 2-арахидонилглицерин (2-АГ). Все это позволило создать концепцию о суще-
ствовании в организме млекопитающих эндогенной каннабиноидной системы.
Эндоканнабиноидная система - общая система восстановления после стресса, обычно находящаяся в неактивном, "немом" состоянии. Она временно активируется для того, чтобы восстановить, вернуть в исходное состояние гомеостаз организма, помогая человеку:
- расслабиться (обеспечивая уменьшение боли и тревоги; модулирование температуры тела, образования гормонов, тонуса гладких мышц и артериального давления);
- отдохнуть (обеспечивая ингибирование моторного поведения и успокоение);
- забыть (обеспечивая устранение неприятных воспоминаний);
- защититься как на клеточном, так и на эмоциональном уровне;
- поесть (производя эффекты, индуцирующие аппетит и усиливающие удовольствие от пищи).
Эндоканнабиноиды - липиды, которые образуются из фосфолипидов-предшественников, находящихся в мембранах клеток, "по требованию". Они действуют локально и немедленно метабо-лизируются после того, как оказывают свое действие.
Однако при некоторых патологических состояниях - ожирении, стимуляции никотином - система становится чрезмерно активной. Тогда, действуя на уровне мозга, она индуцирует увели-
ченное потребление пищи и потребность в табаке, действуя на уровне адипоцитов, - стимулирует отложение жира [7].
КАННАБИНОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
В организме млекопитающих в 1990-1992 гг. идентифицированы два типа каннабиноидных рецепторов - СВ1 и СВ2, принадлежащие к "суперсемейству" С-протеинсвязанных мембранных рецепторов [7, 22].
СВгрецептор имеет семь трансмембранных доменов. Наиболее высокая концентрация СВгрецепторов наблюдается в ЦНС. Они присутствуют и в периферической нервной системе, в том числе в симпатических ганглиях, а также в гипофизе, надпочечниках, репродуктивных органах, сердце, легких, желудочно-кишечном тракте, мочевом пузыре, иммунокомпетентных клетках. Распределение СВгрецепторов в ЦНС неравномерно и в определенной степени служит основой формирования психотропных эффектов каннабиноидов [8]. Значительные концентрации СВгрецепторов обнаружены в коре большого мозга, гиппокампе, хвостатом ядре и подушке, ретикулярной части черной субстанции, бледном шаре, мозжечке [7, 22], а также в структурах, участвующих в восприятии и регулировании ноцицептивных сигналов (табл. 1). СВгре-цепторы изучены несколько больше, и с ними в основном связывают психотропные эффекты ТГК.
СВгрецепторы, располагающиеся на нервных окончаниях (в ЦнС и на периферии), модулируют высвобождение возбуждающих и тормозных медиаторов, усиливая или угнетая передачу соответствующих сигналов [8, 9].
Стимуляция СВгрецепторов на постсинапти-ческой мембране пирамидных нейронов гиппо-кампа приводит к повышению возбудимости нейронов за счет закрывания калиевых каналов. Кроме того, СВгрецепторы обнаружены в клетках жировой ткани (адипоцитах) и желудочно-кишечном тракте.
СВгрецепторы отвечают за такие психические функции, как восприятие, общая активность, двигательная активность, координация движений, витальные функции (голод, половое влечение и пр.), болевая чувствительность, память и эмоции; также довольно большое количество СВгрецепторов находится в коре головного мозга.
Вероятнее всего, активация СВгрецепторов снижает интенсивность сигналов, передаваемых от клетки к клетке с помощью других нейромеди-аторов (дофамина или серотонина). Роль каннабиноидных рецепторов в некоторых эффектах
Таблица 1. Локализация CBj-рецепторов в головном мозге
Высокая плотность рецепторов Менее высокая плотность рецепторов
• pars reticulata substantiae nigrae • nucleus caudatis tracti solitarii
• nucleus entopeduncularis • amygdala
• globus pallidum, • thalamus
• putamen caudatis lateralis • habenula
• hippocampus • hypothalamus
• cortex cerebri • tuncus cerebri
• commissura intrabulbaris anterior
• nucleus accumbens
• septum
• bulbus olfactorius
• stratus molecularis cerebellii
Данные приведены по материалам доклада Королевского научного общества Великобритании, июль 1998 г.
каннабиса остается неизученной. В настоящее время из экспериментов на животных известно, что СВ1-рецепторы отвечают за торможение высвобождения нейромедиаторов, антиноцицеп-цию/аналгезию, нарушения памяти, расстройства двигательных функций - гипокинезию и каталепсию, терморегуляции и замедление кишечной моторики.
СВ2-рецепторы находятся преимущественно в одном из ключевых типов клеток иммунной системы - гистиоцитах, или "тучных клетках". Активация этих рецепторов эндогенными агониста-ми, такими как анадамид, угнетает выделение гистиоцитами гистамина - главного "медиатора воспаления" и таким образом уменьшает выраженность воспалительной реакции и боли в месте воспаления.
Каннабиноидные СВ1- и СВ2-рецепторы сопряжены через С//0-белки с аденилатциклазой (инги-бирование фермента) и митогенактивируемой протеинкиназой (повышение активности фермента). СВ1-рецепторы посредством тех же белков регулируют калиевые (преимущественно активация) и кальциевые (P/Q- и Л-тип; инактивация) каналы. Показано также, что СВ1-рецепторы инактивиру-ют потенциалзависимые кальциевые каналы ¿-типа в гладких мышцах сосудов. Через С8-белки СВ1-рецепторы могут активировать аденилатцик-лазу. Получены сведения об участии ряда иных
систем сопряжения в клетках разных органов и тканей, посредством которых реализуется эффект возбуждения каннабиноидных рецепторов [9, 22].
Каннабиноиды реализуют большую часть эффектов посредством взаимодействия с СВгрецеп-торами. Эти связанные с С-протеинами рецепторы ингибируют систему аденилатциклаза-проте-инкиназа А (ПКА) и активируют каскад киназы, регулируемой внешним сигналом. Кроме того, СВгрецепторы модулируют ионные каналы: ингибируют Са-каналы Ы- и Р/^-типа и активируют С-протеинактивируемые ^-каналы [9].
ЭНДОГЕННЫЕ ЛНГАНДЫ КАННАБИНОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Вскоре после открытия каннабиноидных рецепторов были обнаружены их эндогенные лиган-ды. В 1992 г. ученые обнаружили продукт недокис-ленного метаболизма арахидоновой кислоты, производимый мозгом, который воздействует на ТГК-рецепторы и производит многие из физиологических эффектов ТГК [16]. Ученые назвали вещество арахидонилэтаноламид (анандамид), что в переводе с санскрита означает "блаженство, счастье". Вторым веществом был 2-арахи-донилглицерин (2-АГ) [3, 10]. Оба соединения выполняют функции нейромодулятора и нейро-медиатора.
"Классические" медиаторы синтезируются в цитозоле нейронов и депонируются в синаптиче-ских везикулах, откуда секретируются посредством экзоцитоза при возбуждении нервного окончания под влиянием потенциала действия. В отличие от них анандамид и 2-АГ образуются по мере надобности посредством рецепторстимули-руемого расщепления мембранных липидных прекурзоров и высвобождаются из клеток немедленно после образования. Они быстро удаляются из внеклеточного пространства с помощью специфического механизма обратного захвата в нейронах и астроцитах ("транспортер" анандамида). В клетках анандамид, вероятно, гидролизуется с образованием арахидоновой кислоты и этанол-амина посредством гидролазы амида жирных кислот. Этот микросомальный фермент, обнаруживаемый в нейронах и других клетках, катализирует также гидролиз 2-АГ [10].
Анандамид образуется в процессе гидролиза Ы-арахидонилфосфатидилэтаноламина при участии фосфолипазы Б, проявляет свойства частичного а
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.