научная статья по теме ЭНДОГЕННАЯ КАННАБИНОИДНАЯ СИСТЕМА МОЗГА: РОЛЬ В РЕГУЛЯЦИИ СУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТИ Биология

Текст научной статьи на тему «ЭНДОГЕННАЯ КАННАБИНОИДНАЯ СИСТЕМА МОЗГА: РОЛЬ В РЕГУЛЯЦИИ СУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТИ»

УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2012, том 43, № 3, с. 21-37

УДК 612.821.6+612. 822. 3

ЭНДОГЕННАЯ КАННАБИНОИДНАЯ СИСТЕМА МОЗГА: РОЛЬ В РЕГУЛЯЦИИ СУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТИ

© 2012 г. Л. В. Шубина1, В. Ф. Кичигина12

1 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт теоретической

и экспериментальной биофизики РАН. 2Пущинский государственный естественно-научный институт

В обзоре рассматриваются современные данные о эндогенных каннабиноидах (ЭК), об их роли в функционировании мозга. Интерес к ЭК в последние годы сильно возрастает. Однако, несмотря на то, что существование ЭК-системы у млекопитающих установлено еще в девяностых годах двадцатого века, расшифровка механизмов ее функционирования, как в здоровом мозге, так и при различных нейропатологиях, еще далека от финальной стадии.

Основной функцией ЭК в мозге является осуществление ретроградной синаптической коммуникации и нейромодуляции. В обзоре представлены сведения о локализации и функциях кан-набиноидных рецепторов и их эндогенных лигандов в ЦНС, а также об участии ЭК-системы в модуляции эпилептиформной активности. Особое внимание уделяется анализу работ, где выявлена протекторная роль ЭК при экспериментальном моделировании височной эпилепсии у животных, а также при заболевании эпилепсией у человека. Изложены предполагаемые механизмы выживания клеток и их репарации, обеспечиваемые каннабиноидной системой при генерации судорожной активности; приводятся также сведения о нейротоксических эффектах ЭК. Обсуждаются возможные причины противоречий, существующих в литературе относительно функций ЭК в мозге.

Ключевые слова: эндогенная каннабиноидная система, судорожная активность, нейропротекция, нейротоксичность, нейромодуляция

1. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ЭНДОКАННАБИНОИДНОЙ СИСТЕМЕ МОЗГА

Термином "каннабиноиды" принято обозначать химические соединения, содержащиеся в конопле, а также их синтетические аналоги. Научный интерес к каннабиноидам возрос в 60-е годы двадцатого века, когда было показано, что основным психоактивным компонентом конопли является дельта9-тетрагидроканнабинол. В конце 80-х годов в ткани мозга удалось обнаружить специфические участки для его связывания, а в начале 90-х гг. были клонированы два типа кан-набиноидных рецепторов - СВ1 и СВ2. В дальнейшем были идентифицированы эндогенные ли-ганды этих рецепторов Ж-арахидонилэтаноламид (анандамид) и 2-арахидонилглицерол (2-АГ), а также ферментативные системы для их синтеза, транспорта и деградации. Все это свидетельствует о существовании в организме млекопитающих эндогенной каннабиноидной системы (см. обзоры [38, 81]).

Эндоканнабиноиды (ЭК) - это особый класс сигнальных липидных молекул, являющихся производными арахидоновой кислоты и других полиненасыщенных жирных кислот. ЭК синтезируются в нейронах из мембранных предшественников "по требованию", в зависимости от текущей активности клеток. Пусковыми моментами для их синтеза могут быть, во-первых, сильная деполяризация клетки, вызывающая интенсивный вход Са2+ и значительное увеличение его внутриклеточной концентрации, во-вторых, активация фосфолипа-зы С через метаботробные б^-протеинсвязанные рецепторы на нейронах, и, в-третьих, сочетание этих двух механизмов (в этом случае достаточно подпорогового увеличения внутриклеточной концентрации кальция) (рис. 1) [38, 47]. Необходимо отметить, что судорожная активность, включающая высокочастотные залповые разряды, состоящие из комплексных спайков, создает идеальные условия для синтеза ЭК.

Предполагается, что высвобождение ЭК опосредуется пассивной диффузией и/или облегчается наличием липид-связывающих белков, (альбу-

Рис. 1. Схематическое изображение ретроградной синаптической коммуникации, опосредованной эндоканнабиноидами (ЭК). Постсинаптическая деполяризация вызывает вход Са2+ через потенциал-зависимые Са2+-каналы. Увеличение концентрации внутриклеточного Са2+ приводит к синтезу ЭК. Синтез ЭК также может быть стимулирован активацией перисинаптических метаботропных рецепторов (в частности, глутаматных мГлу1/5, мускариновых М1/М3). ЭК выделяются из постсинапса, активируют пресинаптические СВ 1-рецепторы, которые, в свою очередь, через G-белок, инактивируют Са2+-каналы и активируют К+ -каналы, что приводит к подавлению выделения нейротрансмиттеров. ФЛ С - фосфолипаза С, ДАГ - диацилгли-церол, ДГЛ - диацилглицерол липаза. Подробные объяснения в тексте. Адаптировано из СЬеуа1еуге е! а1., 2006.

минов плазмы крови, либокалинов), с помощью которых эндоканнабиноиды могут транспортироваться на более далекие расстояния от места синтеза. Захват и деградация ЭК осуществляются очень быстро [81].

В норме уровень ЭК в мозге чрезвычайно низок. Для анандамида он колеблется от 10-15 пмоль/г в промежуточном мозге, коре и мозжечке, в то время как в продолговатом мозге, гиппокампе, стриа-туме и стволе он достигает 30-60 пмоль/г, причем в последних трех структурах он наиболее высок [14]. Уровень 2-АГ варьирует от 2 до 14 нмоль/г, причем наибольшее его количество также наблюдается в гиппокампе, стриатуме и стволе [14]. Как правило, уровень ЭК в структурах мозга не коррелирует с уровнем экспрессии СВ1 рецепторов.

Анандамид и 2-АГ имеют определенные различия, в частности, анандамид обладает большей афинностью по отношению к СВ1 -рецепторам, чем 2-АГ; с другой стороны 2-АГ в мозге примерно в 200 раз больше, чем анандамида. Хотя анан-дамид и 2-АГ являются основными эндогенными

лигандами каннабиноидных рецепторов, известны и другие вещества, активирующие каннаби-ноидную систему, такие, как пальмитоилэтанол-амид, арахидонилдофамин и др. (см. обзор [81]).

Основной функцией ЭК в мозге является осуществление ретроградной синаптической коммуникации и нейромодуляции [38, 103]. В зависимости от активности нейронов, ЭК продуцируются и ретроградно выделяются из постсинаптических клеток, и посредством действия на СВ1-рецепто-ры, расположенные на аксонных терминалях этих же или соседних клеток (находящихся на расстоянии не более 20 мкм [81]), ослабляют выброс различных нейротрансмиттеров (рис. 1). Благодаря такому механизму нейроны контролируют эффективность своих собственных синаптиче-ских входов, а также входов соседних нейронов. Обнаружено, что посредством активации CB1 каннабиноидных рецепторов может снижаться выделение нервными клетками ГАМК, глутама-та, ацетилхолина, норадреналина, серотонина и холецистокинина в гиппокампе, неокортексе,

базальных ганглиях и мозжечке [38]. Первоначально СВ1 -рецепторы были выявлены лишь на терминалях ГАМКергических нейронов [38], однако позднее их наличие и функциональная значимость были показаны и для глутаматергиче-ских клеток [67, 72]. Подавление выделения как глутамата, так и ГАМК обеспечивают, хотя бы частично, психоактивные эффекты каннабинои-дов [44]. При активации СВ1-рецепторов может также усиливаться выделение оксида азота, что ослабляет эффективность повреждающих воздействий на функционирование нервных клеток [32]. Таким образом, ЭК могут влиять на активность нейронов несколькими способами, хотя пресинаптические механизмы являются наиболее универсальными.

1.1. СВ1- и СВ2-рецепторы

СВ1 и СВ2 относятся к суперсемейству мембранных рецепторов, действующих через б-бел-ки (в основном бт). СВ1-рецепторы самые распространенные б протеин-связанные рецепторы в мозге млекопитающих, функционирующие, в основном, в виде димеров [61, 81]. Активированные СВ1-рецепторы ингибируют систему аденилатциклаза-протеинкиназа А, активируют калиевые каналы (А-типа и внутреннего выпрямления), а также ингибируют потенциал-зависимые кальциевые каналы (Ы- и P/Q-типа) (рис. 1). Связывание СВ1 -рецептором агониста вызывает активацию киназ, регулируемых внешним сигналом ЕЯКз, а также киназы фокальной адгезии (см. обзор [81]), вовлеченные в регуляцию генов, связанных с синаптической пластичностью.

Распределение СВ1 в ЦНС неравномерно. Значительные концентрации СВ1 -рецепторов обнаружены в гиппокампе (особенно в молекулярном слое зубчатой извилины и поле СА3), неокортексе (включая соматосенсорную, префронтальную, энторинальную и периринальную кору), миндалине, мозжечке, а также в черной субстанции [91]. В гиппокампе, являющемся основным ло-кусом нейротоксических событий при височной эпилепсии, пирамидные нейроны всех полей обнаруживают СВ1-рецепторы [72], однако гранулярные клетки зубчатой фасции не экспресси-руют их. При этом мшистые клетки, получающие и посылающие глутаматергические проекции к гранулярным нейронам, содержат наибольший уровень СВ1-рецепторов среди глутаматергиче-ских гиппокампальных клеток [72].

Обнаружено присутствие и функциональная роль ЭК в септо-гиппокампальном комплексе [38]. СВ1-рецепторы отчетливо определяются также на терминалях холинергических клеток

медиальной септальной области, проецирующихся к гиппокампу [25]. При этом показаны комплексные механизмы регуляции выделения ацетилхолина в гиппокампе каннабиноидными рецепторами: при системном введении агониста каннабиноидных рецепторов (Ж1Ы55,212-2) эффекты, в зависимости от дозы вещества, были противоположными, а направленность эффекта определялась дополнительной активацией либо В1 -, либо Д2-рецепторов, имеющих различную локализацию: на гиппокампальных или септаль-ных нейронах [92]. Факт наличия СВ1-рецепто-ров на проекционных холинергических аксонах медиального септума представляет особый интерес, поскольку значение септальной ЭК-системы в модуляции активности гиппокампа, играющего центральную роль в когнитивных функциях мозга, а также наиболее уязвимого при многих нейрологических заболеваниях (см. ниже), практически не учитывается. Посредством этих рецепторов МС может регулировать возбудимость пирамидных клеток гиппокампа и снижать ее, когда она становится несбалансированной. Такое предположение подтверждается тем, что холинергический вход от септума посредством выделения ЭК модулирует мощность возбуждающих воздействий как неокортикального входа в гиппокамп, так и внутригиппокампальных связей [23]. Экспрессия СВ1 -рецепторов наблюдается также в соматостатин-положительных нейронах латерального септального ядра, являющегося мишенью

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»