научная статья по теме ЭНДОГЕННАЯ КАННАБИНОИДНАЯ СИСТЕМА В ЦНС ПОЗВОНОЧНЫХ И БЕСПОЗВОНОЧНЫХ ЖИВОТНЫХ Биология

Текст научной статьи на тему «ЭНДОГЕННАЯ КАННАБИНОИДНАЯ СИСТЕМА В ЦНС ПОЗВОНОЧНЫХ И БЕСПОЗВОНОЧНЫХ ЖИВОТНЫХ»

ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2012, том 62, № 5, с. 531-543

^ ОБЗОРЫ,

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ

УДК 612.821

ЭНДОГЕННАЯ КАННАБИНОИДНАЯ СИСТЕМА В ЦНС ПОЗВОНОЧНЫХ

И БЕСПОЗВОНОЧНЫХ ЖИВОТНЫХ

© 2012 г. М. С. Лемак

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высшей нервной деятельности и

нейрофизиологии Российской академии наук, Москва, e-mail: marlemak@yahoo.com Поступила в редакцию 14.03.2012 г. Принята в печать 24.05.2012 г.

В обзоре изложены основные современные представления о структурно-функциональной организации эндоканнабиноидной системы в мозге позвоночных животных. Рассмотрены сведения о рецепторных и рецептор-независимых путях регуляции синаптической передачи эндо-каннабиноидными лигандами. Особое внимание уделено данным публикаций об исследованиях эндоканнабиноидной системы у беспозвоночных животных.

Ключевые слова: каннабиноиды, каннабиноидные рецепторы, анандамид, беспозвоночные.

Endocannabinoid Signalling in the Central Nervous System of Vertebrates

and Invertebrates M. S. Lemak

Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology, Russian Academy of Sciences, Moscow,

e-mail: marlemak@yahoo.com

A review. Up-to-date concepts of endocannabinoid signalling in central nervous system of vertebrates are summarized. An overview of receptor-mediated mechanisms of synaptic transmission modulation by endocannabinoids in the brain and possibilities of direct effects of some cannabinoids on voltage-gated ion channels and neuronal activity is given. In the second part of the article, studies of endocannabinoid system in different phyla of invertebrate animals, from hydra to sea urchin, are analyzed in detail.

Keywords: cannabinoids, cannabinoid receptors, anandamide, invertebrates.

В настоящее время является общепризнанным, что эндоканнабиноидная (ЭК) система, открытая всего лишь около 30 лет назад в мозге млекопитающих, играет важную роль в процессах обучения, памяти, пищевом и оборонительном поведении, нейропротек-ции [3, 36]. Открытие каждой новой медиа-торной системы поднимает вопрос о ее эволюционном происхождении. В последние годы были описаны детали ЭК-систем в различных классах позвоночных животных, таких как млекопитающие, птицы, амфибии и рыбы. Было показано, что у представителей птиц — зебровой амадины, черношапочной гаички, домашней курицы — в центральной нервной системе экспрессируются каннаби-

ноидные рецепторы (КР), по аминокислотной последовательности на 91—92% совпадающие с КР человека. Использование блока-торов и агонистов КР показало, что у птиц, так же как у млекопитающих, ЭК участвуют в обучении, угашении оборонительного поведения, в подавлении двигательной активности и принимают участие в регуляции роста нейронов [64]. У амфибий (желтобрюхого тритона и шпорцевой лягушки) результаты исследования экспрессии мРНК КР хорошо согласовались с результатами иммунохими-ческого окрашивания антителами к Оконцу крысиных КР и выявили экспрессию КР в переднем, промежуточном, среднем и заднем мозге. Аминокислотные последовательности

531

2*

КР амфибий и человека совпадают примерно на 82—83% [64]. Агонисты КР вызывали снижение спонтанной локомоторной активности у тритонов, так же как у млекопитающих и птиц. У рыб (в частности, у тигровой фугу) были описаны КР, отличные от рецепторов млекопитающих. Тем не менее общий профиль распределения КР в организме был сходен с другими классами позвоночных: обильнее всего КР представлены в мозге, и практически отсутствовали в тканях почек, печени и кишечника. Важно отметить, что в результате замены лейцина на валин на С-конце белка КР рыб (например, у тигровой фугу, радужной форели и золотой рыбки) не узнаются антителами к С-концу крысиных КР, тогда как антитела к N-концу крысиных рецепторов продолжают связываться с КР рыб. Физиологическое значение ЭК-системы у рыб было продемонстрировано на речной миноге: данные о влиянии блокаторов и агонистов КР на периодическую активность локомоторной сети миноги хорошо согласуются с описанной на млекопитающих моделью ЭК как ретроградных мессенджеров, подавляющих тормозную синаптическую передачу [64]. Существует ли ЭК регуляция у беспозвоночных животных? Являются ли универсальными структурные элементы ЭК системы: рецепторы, лиганды, ферменты метаболизма? В каких видах поведения участвует ЭК регуляция у беспозвоночных животных? Древность происхождения и распространение среди широкого числа таксонов может свидетельствовать о фундаментальной важности данного механизма передачи сигнала в нервной системе.

В первой части обзора кратко обрисованы общие принципы устройства ЭК системы у млекопитающих, которая в настоящее время является наиболее подробно изученной среди ЭК-систем позвоночных животных. Во второй части обзора рассмотрены имеющиеся на данный момент сведения о рецепторах, ферментах и лигандах ЭК-системы, обнаруженных у представителей разных классов беспозвоночных, от кишечнополостных до иглокожих, а также данные о влиянии канна-биноидов на поведение и нейронную активность отдельных видов беспозвоночных.

ЭНДОКАННАБИНОИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ В ЦНС МЛЕКОПИТАЮЩИХ

Марихуана и другие вещества, получаемые из конопли Cannabis sativa, в течение тысяче-

летий использовались человеком в качестве лекарственных и психотропных средств. Психотропные эффекты марихуаны включают в себя эйфорию, повышение аппетита, седацию, изменения восприятия, а также ухудшение памяти и двигательного контроля [5]. В 1964 г. был описан дельта 9-тетрагидроканнабинол (delta9-THC, ТГК), наиболее психоактивное производное конопли [26]. В последующие годы было синтезировано определенное количество биологически активных аналогов ТГК, которые получили общее наименование "каннабиноиды" и использовались в лабораторных экспериментах на животных для изучения психотропных эффектов производных конопли [31].

Важным шагом в изучении каннабиноид-ной системы явилось открытие у животных рецепторов, связывающих ТГК, — так называемых каннабиноидных рецепторов (КР). На сегодняшний день хорошо известны два типа КР: КР типа 1 (СВ1-рецепторы), идентифицированные в 1990 г. [52], и КР типа 2 (СВ2-рецепторы), идентифицированные в 1993 г. [55]. При помощи селективных антагонистов и с использованием мышей, нокаут-ных по генам СВ1- и СВ2-рецепторов [42], было показано, что психотропные эффекты каннабиноидов практически полностью опосредуются СВ1-рецепторами. Еще одним крупным достижением было описание эндогенных лигандов КР — эндоканнабиноидов: N-арахидонилэтаноламида или анандамида [20] и 2-арахидонилглицерола (2-АГ) [74]. Биохимические исследования показали, что данные молекулы синтезируются в клетке "по требованию", в зависимости от сиюминутной клеточной активности, и выделяются в межклеточное пространство.

В 2001 г. сразу несколько групп исследователей показали как на срезах гиппокампа [80], так и на культуре гиппокампальных нейронов [56], что ЭК являются ретроградными мессенджерами в синаптических контактах и опосредуют вызванное деполяризацией подавление торможения (DSI, depolarisation-induced suppression of inhibition), феномен, заключающийся в кратковременном подавлении тормозной передачи в результате деполяризации постсинаптического нейрона. В то же время А. Крейтцер и В. Регер [41] обнаружили вызванное деполяризацией подавление возбуждения (DSE, depolarisation-induced suppression of excitation) — аналог DSI в возбуждающих синапсах клеток Пуркинье моз-

жечка. Кроме того, в мозжечке и гиппокампе была показана еще одна форма кратковременной депрессии, вызываемой ЭК (eCB-STD, endocannabinoid-mediated short-term depression) [47]. Активация метаботропных глу-таматных рецепторов 1-го типа постсинапти-ческого нейрона вызывала кратковременную депрессию синаптической передачи в возбуждающих синапсах клеток Пуркинье мозжечка и тормозных синапсах СА1 пирамидных нейронов гиппокампа.

Несколько позже было показано, что ЭК также ответственны за развитие долговременной депрессии (LTD, long-term depression). Так, было показано, что нокаут или фармакологическая блокада СВ1-рецепторов предотвращает развитие LTD в стриатуме, вызванное высокочастотной стимуляцией кор-тико-стриатных входов [28]. Подобная форма эндоканнабиноид-зависимой LTD была также показана в миндалине, прилежащем ядре, сенсорной и префронтальной коре [36], мозжечке и гиппокампе [17].

Исследования in vivo, основанные на фармакологической и генетической блокаде СВ1-рецепторов, показали, что ЭК-система вовлечена в регуляцию широкого спектра поведенческих реакций. Так, показано, что функционирующая ЭК система необходима для угашения аверсивной памяти [50], переобучения в водном лабиринте Морриса [76], выработки условного мигательного рефлекса [39], участвует в возникновении наркотической зависимости, пищевом поведении и энергетическом балансе организма [60], определенных формах стресс-вызванной анальгезии [30].

Таким образом, ЭК регуляция затрагивает память, обучение, эмоции и локомоторную активность, участвуя в работе многих систем ЦНС, и является, по-видимому, одним из универсальных механизмов отрицательной обратной связи в нервных сетях.

Эндоканнабиноидные рецепторы, структура и распределение в ЦНС

СВ-рецепторы принадлежат к семейству G-белок-сопряженных рецепторов, подсемейству родопсина, и содержат семь трансмембранных доменов, связанных тремя внутриклеточными и тремя внеклеточными петлями. Полностью известна аминокислотная последовательность крысиного СВ1-рецеп-тора [52], а также его человеческого [27] и

мышиного гомологов, степень сходства между ними составляет 95—97%. Методом точечного мутагенеза было показано, что сайты связывания лигандов находятся в трансмембранных доменах СВ1-рецептора [71]. К. Ти-ан с соавт. [75] высказали предположение, что каннабиноиды латерально распространяются в клеточной мембране и взаимодействуют с гидрофобным карманом, образованным 3-й и 6-й трансмембранными спиралями СВ1-рецептора.

Сведения о распределении СВ1-рецепторов в ЦНС млекопитающих были получены с использованием трех взаимодополняющих методов: мечения радиолигандами, в основном синтетическим аг

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком