научная статья по теме ЭНДОТЕЛИЙ И ОКСИД АЗОТА Физика

Текст научной статьи на тему «ЭНДОТЕЛИЙ И ОКСИД АЗОТА»

Эндотелий и оксид азота

Д.К.Гайнуллина, С.И.Софронова, О.С.Тарасова

Тонус кровеносных сосудов и уровень артериального давления в организме регулируются слаженной работой многих систем и механизмов, среди которых важную роль играет эндотелий сосудов. Секреция оксида азота (NO) — одна из ключевых функций эндоте-лиальных клеток, а их дисфункцию при различных заболеваниях врачи часто связывают с уменьшением продукции NO. Каковы же современные представления о работе этой системы? Попытаемся ответить на этот вопрос в нашей статье.

История вопроса

Слой клеток, выстилающий все кровеносные и лимфатические сосуды, а также сердечные полости, впервые описал в 1847 г. Т.Шванн как «отчетливо различимую мембрану», которую спустя 18 лет В.Гис назвал эндотелием. В сравнительно крупных сосудах (артериях и венах) этот слой служит барьером между кровью и гладкомышечными клетками, а стенки мельчайших сосудов, капилляров, целиком построены из эндотелиальных клеток. Их общее количество очень велико: в теле взрослого человека суммарная масса превышает 1 кг!

В 50—60-х годах XX в. ученые, вооружившись электронным микроскопом, в деталях описали строение эндотелия, однако его роль в регуляции функций сердечно-сосудистой

© Гайнуллина Д.К., Софронова С.И.,

Тарасова О.С., 2014

Дина Камилевна Гайнуллина, кандидат биологических наук, научный сотрудник кафедры физиологии человека и животных биологического факультета Московского государственного университета имени М.ВЛомоносова, специалист в области физиологии кровообращения. Область научных интересов — особенности регуляции сосудистой системы в раннем постнатальном онтогенезе.

Светлана Ивановна Софронова, аспирант той же кафедры, занимается проблемами гормональной регуляции синтеза эндотелиального оксида азота.

Ольга Сергеевна Тарасова, доктор биологических наук, профессор той же кафедры и ведущий научный сотрудник лаборатории физиологии мышечной деятельности Государственного научного центра РФ Института медико-биологических проблем РАН, специалист в области кровообращения и автономной нервной системы. Область научных интересов — взаимодействие системных и локальных механизмов регуляции сердечно-сосудистой системы.

системы оставалась неясной. Вплоть до 1980 г. эндотелий считался лишь селективно проницаемым барьером между кровью и сосудистой стенкой, хотя уже в то время было известно, что он способен выделять вещества, препятствующие свертыванию крови.

Начало современным представлениям о функциях эндотелия было положено в 1980 г., когда Р.Фарчготт и Дж.Завадски обратили внимание на его роль в регуляции тонуса сосудов [1]. В элегантных экспериментах исследователи доказали, что такое вещество, как

ацетилхолин, вызывает расслабление препаратов аорты, изолированных из организма кролика, только при наличии эндотелия. Это наблюдение оказалось столь важным, что впоследствии Фарч-готт стал одним из лауреатов Нобелевской премии (1998). В наше время зависимая от эндотелия реакция сосудов в ответ на ацетилхолин и другие вещества описана в огромном количестве научных работ, выполненных на самых различных артериальных сосудах — не только крупных, но и мелких, регулирующих кровоснабжение органов (рис.1).

К 1986 г. выяснилось, что расслабление гладкой мышцы сосудов вызывает именно оксид азота (NO), который выделяется из эндотелия под действием ацетилхолина. Как же за такое короткое время (всего шесть лет) удалось вычленить NO из длинного ряда других претендентов на роль посредника между эндотелием и гладкой мышцей сосудов? Дело в том, что еще за 10 лет до знаменитой работы Фарчготта и Завадски было изучено сосудорасширяющее действие NO. Ведь к тому времени уже 100 лет нитроглицерином (он служит источником молекул NO) лечили стенокардию, возникающую из-за спазмов сосудов сердца. Идентичность эндотелиального расслабляющего фактора и NO установили и по таким показателям, как чрезвычайная нестабильность (особенно в присутствии активных форм кислорода), инактивация при взаимодействии с гемоглобином и родственными белками, а также способность вызывать сходные биохимические изменения в гладкомышечных клетках сосудов.

В организме человека и животных оксид азота — один из ключевых эндогенных регуляторов

сердечно-сосудистой и других систем. В 1992 г его назвали молекулой года, а ежегодное число публикаций о его функциях в организме сегодня составляет несколько тысяч. Эндотелий можно назвать гигантским эндокринным органом, в котором клетки не собраны воедино, как в железах внутренней секреции, а рассредоточены в сосудах, пронизывающих все органы и ткани нашего тела. В нормальных физиологических условиях эндотелий активируется главным образом механически: напряжением сдвига, создаваемым потоком крови [2], или растяжением сосуда под ее давлением. Кроме того, эндотелиальные клетки могут активироваться регуляторными молекулами, например пуриновыми соединениями (АТФ и АДФ), пептидами (брадикинином, кальцитонин-ген-род-ственным пептидом*, субстанцией Р и др.).

Кроме оксида азота в клетках эндотелия синтезируются и другие вещества, влияющие на тонус сосудов, кровоснабжение тканей и артериальное давление [3]. Так, помощниками NO в расслаблении сосудов могут быть простациклин (простаг-ландин Ь) и эндотелиальный гиперполяризующий фактор. Доля их участия зависит от пола и вида животного, типа сосудистого русла и размеров сосуда. Например, действие NO сильнее проявляется в сравнительно крупных сосудах, а гиперполяри-зующего фактора — в более мелких.

В эндотелии образуются не только сосудорасширяющие вещества, но и сосудосуживающие: некоторые простагландины, тромбоксан, пептиды эндотелин-1 и ангиотензин II, супероксид-анион. В здоровом организме секреторная активность эндотелия направлена на продукцию сосудорасширяющих факторов. Но при различных заболеваниях (системной или легочной гипертензии, ишемии миокарда, сахарном диабете и т.д.) или в здоровом организме при старении секреторный фенотип эндотелия может меняться в сторону сосудосуживающих влияний [3].

Несмотря на многообразие регуляторных механизмов, зависимых от эндотелия, его нормальную функцию чаще всего связывают со способностью се-кретировать NO. Когда при заболеваниях эндотелий изменяет свои свойства, врачи называют такое состояние дисфункцией эндотелия, подразумевая при

Рис.1. Кривые, иллюстрирующие эксперименты на двух сегментах мелкой артерии, приносящей кровь к коже задней конечности мыши. Как и в опытах Фарчготта и Завадски [1], препараты предварительно сокращали норадреналином, а затем добавляли ацетилхолин. Видно, что норадреналин вызывает сокращение сосудов вне зависимости от наличия эндотелия. Однако добавление ацетилхо-лина приводит к расслаблению сегмента только с интактным эндотелием, на сегмент же с поврежденным эндотелием оно влияния не оказывает.

* Кальцитонин-ген-родственный пептид (Calcitonin Gene Related Peptide) образуется из того же гена, что и кальцито-нин, при альтернативном мРНК-сплай-синге в мозге и периферической нервной системе.

этом уменьшение продукции NO. В связи с такой важностью NO мы рассмотрим современные представления о его регуляторной роли, сначала в норме, а затем при некоторых формах сосудистой патологии.

Синтез и регуляция NO в эндотелии

В природе синтез оксида азота может протекать по различным путям. Так, в тропосфере он образуется из O2 и N2 под действием грозовых разрядов, в растениях — благодаря фотохимической реакции между NO2 и каротиноидами, а в организме животных — при взаимодействии нитритов и нитратов с белками, содержащими атомы металлов (например, с гемоглобином). Все перечисленные реакции идут без участия биологических катализаторов — белков-ферментов, поэтому контролировать скорость сравнительно трудно. Однако в организме животных основное количество NO как регулятора физиологических процессов образуется под действием специальных ферментов NO-синтаз (NOS), а источником атома азота служит аминокислота L-аргинин [4, 5].

Существует несколько разновидностей (изо-форм) NO-синтаз, которые кодируются разными генами. В 1990 г. из мозга крысы выделили нейро-нальную форму фермента (nNOS). Чуть позже в клетках иммунной системы (макрофагах) обнаружили индуцибельную NOS (iNOS), а в эндотелии — эндотелиальную NOS (eNOS). Еще одна изоформа NOS локализуется в митохондриях, она регулирует процессы клеточного дыхания. Поскольку в синтезе NO участвует большое число кофакторов, все изоформы фермента имеют для них специфические участки связывания. Каждая молекула NOS состоит из двух одинаковых половинок. Для их объединения в димер необходим кофактор тетрагидробиоптерин. При его недостатке eNOS переключается на продукцию активных форм кислорода (супероксид-аниона и Н2О2), что может приводить к повреждению эндотелия и других клеток сосудистой стенки.

Две изоформы фермента — eNOS и nNOS — называют конститутивными, потому что они всегда присутствуют в клетках и синтезируют NO в относительно небольших (по сравнению с iNOS) количествах, причем активность этих изоформ регулируется физиологическими стимулами. В отличие от них, iNOS постоянно синтезируется лишь в некоторых клетках, например в макрофагах, а в эн-дотелиальных, нервных и многих других появляется лишь в ответ на внешние, в основном воспалительные, стимулы (например, элементы клеточных стенок бактерий — бактериальные липополи-сахариды). Активная iNOS продуцирует NO в 1000 раз быстрее, чем eNOS и nNOS. Макрофаги используют такие большие количества NO для умерщвления возбудителей перед тем, как их уничтожить.

Таким образом, основная NO-синтаза в сосудистой стенке — eNOS, и содержится она преимущественно в эндотелии. Транскрипцию гена eNOS в гладкомышечных клетках предотвращают специальные механизмы, например метилирование «стартового» участка. Синтаза связывается с наружной мембраной эндотелиальной клетки в особых впячиваниях, кавеолах, где сосредоточено большое количество регуляторных молекул (различных ионных каналов и рецепторов). Такая «фиксация» фермента обеспечивает его функциональную связь с рецепторами и каналами, что облегчает регуляцию активности eNO

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Физика»