ФИЗИОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА, 2015, том 41, № 1, с. 106-116
УДК 612.821
ЭНДОТОКСИНОВАЯ ТЕОРИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА
© 2015 г. И. А. Аниховская1,2, А. А. Кубатиев1, М. Ю. Яковлев1,3
1ФГБНУ НИИ общей патологии и патофизиологии, Москва 2Институт общей и клинической патологии КДО РАЕН, Москва 3РНИМУРоссийский государственный медицинский университет, Москва E-mail: yakovlev-lps@yandex.ru Поступила в редакцию 15.06.2014 г.
Постулируется участие бактериальных липополисахаридов в индукции атерогенеза, избыток которых (эндотоксиновая агрессия) наблюдается в общем кровотоке испытуемых с наличием факторов риска развития атеросклероза (ожирение, сахарный диабет, стресс, патология гемостаза, почек, кишечника и др.). Результаты исследований позволяют с оптимизмом оценивать перспективы предупреждения развития и прогрессирования болезней атеросклеротической природы.
Ключевые слова: атеросклероз, эндотоксин, патогенез, воспаление, стресс, сахарный диабет, ожирение.
DOI: 10.7868/S0131164615010026
История изучения атеросклероза уходит своими корнями в глубокую древность (подробное описание атеросклероза присутствует в папирусах 1500 г. до н.э.), но лишь в ХХ веке появились первые научные теории его патогенеза. Каждая из теорий была основана на способности того или иного фактора индуцировать развитие атеросклероза в эксперименте на животных, что неизбежно приводило к абсолютизации этого факта и становилось тормозом изучения проблемы. Наиболее ярким примером является холестериновая теория Н.Н. Аничкова (по сути правильная, как показало время), но на определенный срок сдерживавшая иные подходы к изучению проблемы. Тем не менее, они появлялись вслед за получением все более новых данных, которые расширяли представления о патогенезе атеросклероза и его тромбо-генных проявлений (инфарктов, инсультов). Многочисленные теории патогенеза атеросклероза можно объединить в две: "алиментарную" (липидную, холестериновую, липидно-инфиль-трационную) и "воспалительную" (гладкомы-шечно-клеточную, стрессорную, тромбогенную, хламидийную, герпес-вирусную, аутоиммунную и др.). С учетом ниже приведенных фактов и обобщений их можно объединить в единую — "эндотоксиновую теорию", поскольку она вмещает в себя практически все ранее полученные факты и сформулированные на их основе гипотезы (теории).
Наиболее важными факторами риска развития атеросклероза являются: генетическая предрас-
положенность, ожирение, сахарный диабет, стресс (психоэмоциональные и физические перегрузки), а также кишечный, почечный (в том числе гипертонический) и тромбогенный факторы.
Ожирение и алиментарный фактор индукции атерогенеза безусловно принимают участие в патогенезе заболевания, но общепринятые механизмы объяснения их атерогенного эффекта явно устарели. В связи с этим, нам представилось важным установить возможную взаимосвязь между ожирением, липидным профилем сыворотки крови, особенностями питания, с одной стороны, и показателями системной эндотоксинемии (СЭЕ) — с другой, поскольку избыток кишечного липополисахарида (ЛПС) в системном кровотоке, получивший название "эндотоксиновая агрессия" (ЭА), может быть причиной индукции атеросклероза. Об этом убедительно свидетельствуют результаты экспериментальных исследований [1], опубликованные в середине 80-х годов прошлого столетия (рис. 1), позволившие постулировать атерогенную способность ЭА [2]. Последняя была подтверждена работами Школы академика В.С. Савельева [3, 4], который в конце прошлого века обратил внимание на очень важный факт — для подавляющего числа больных, оперированных по поводу разлитого гнойного перитонита, характерно прогрессирующее течение болезней атеросклеротической природы [5].
Липидный фактор риска атеросклероза известен давно. Сам факт развития и прогрессирова-ния атеросклероза традиционно связывают со
Рис. 1. Альтеративные изменения в стенке сосуда (слева) развиваются уже в первый час экспериментальной "эндотоксиновой агрессии" и на 3—5 сутки ее развития сменяются пролиферацией эндотелиаль-ных и мезангиальных клеток (справа). Миокард кролика. Окраска гематоксилином и эозином [1].
старением и чрезмерным употреблением жирной пищи. В связи с этим, мы решили выявить возможные корреляции между средними показателями концентрации Л ПС и липидного спектра крови у случайной выборки лиц в различных возрастных группах (неопубликованное), у которых имелось не менее одного хронического заболевания в стадии ремиссии (рис. 2). Всего было обследовано 107 человек в возрасте от 25 до 82 лет (43.6± ±1.0 лет), разделенных на 4 возрастные группы, у которых в сыворотке крови определялись концентрации общего холестерина (ОХС), липопро-теинов высокой плотности (ЛПВП) и липопроте-инов низкой плотности (ЛПНП), эндотоксина (ЭТ). С увеличением возраста испытуемых была обнаружена четкая тенденция к возрастанию концентрации ЛПС, ОХС и ЛПНП, при снижении содержания ЛПВП. Это позволяет предположить, что ЛПНП могут представлять собой комплекс ЛПС с ЛПВП (гидрофобная часть молекулы ЛПС обладает большим сродством к ЛПВП, чем холестерин) и рассматривать ЛПНП как своеобразное "циркулирующее депо эндотоксина" (последнее нуждается в дополнительных исследованиях).
Ожирение как важный фактор риска атеросклероза сегодня пытаются рассматривать не столько с позиции нарушения липидного обмена, сколько с позиции воспаления. Авторы работы [6] показали, что у нокаутированных крыс по синтезу СШ4, обязательного для индукции эндотоксином воспаления, диета с высоким содержанием жиров не обусловливает увеличение веса и развитие ожирения. Это позволило авторам предположить, что воспаление является неотъемлемой частью развития ожирения. Очень похожие результаты были получены и другими [7, 8] зарубежными исследователями, показавшими, что дефицит ТЬЯ4 у мышей защищает их от рацион-индуци-рованного (богатая жирами диета) ожирения и инсулинорезистентности. И наконец, для генетически предрасположенных к ожирению крыс ха-
EU/ml ммоль/л
1 группа 2 группа 3 группа 4 группа (моложе 30 лет) (30—50 лет) (50—60 лет) (старше 60 лет)
■ Эндотоксин ■ Холестерин а ЛПНП х ЛПВП
Рис. 2. Динамика изменения средних показателей концентрации эндотоксина и липидного спектра крови по мере старения.
ЛПНП и ЛПВП — липопротеины низкой и высокой плотности, соответственно.
рактерны более высокая кишечная проницаемость и концентрация ЛПС в сыворотке крови, чем у устойчивых к ожирению мышей [9].
Обобщая многочисленные (полученные исключительно на животных) данные научной литературы, авторы обзора [10] формулируют следующее: "дислипидемия, окислительный стресс, артериальная гипертензия, инсулинорезистент-ность и вялотекущее воспаление связаны с ожирением, в индукции которого важнейшую роль играет эндотоксин. — Проведение исследований в этом направлении (определение ЛПС в крови человека при ожирении) может определить важность эндотоксина в этиологии сердечно-сосудистых заболеваний" [10]. Целиком и полностью разделяя эту точку зрения, мы еще в начале века приступили к проведению ряда исследований на добровольцах, результаты которых опубликованы [11] и частично приводятся ниже.
Ингибиторы кишечных липаз как средство лечения ожирения были использованы для выяснения предполагаемой нами способности орлистата снижать концентрацию кишечного ЛПС в общем кровотоке, а значит и возможности участия ли-пидного фактора в механизмах его транспорта в гемоциркуляцию. Трехнедельный курс применения орлистата добровольцами (лица в возрасте от 46 до 65 лет, употреблявшие привычную для себя жирную пищу в сочетании с приемом 50— 100 граммов алкоголя в этаноловом эквиваленте) обеспечил 3—6% снижение массы тела и существенные изменения изучаемых показателей концентрации ЛПС и липидного спектра крови (рис.3) [11].
Первый очень важный факт, который был обнаружен в результате этого исследования, это очень высокие показатели концентрации ЛПС у
EU/ml
2.55 2.00 -I 1.75 -1.50 1.25 А 1.00 -0.50 0
ммоль/л
6.0 5.87
5.46
_1_
_1_
1.34
-L,
Начало 6—7 день 13—14 день 21—22 день терапии терапии терапии терапии
| Эндотоксин ТГ ■ Холестерин ^ ЛПНП ЛПВП
Рис. 3. Динамика изменения интегральных показателей концентрации ЛПС и липидного спектра крови испытуемых-добровольцев при употреблении орли-стата [11].
ТГ — триглицериды. Остальные обозначения см. рис. 2.
всех испытуемых, страдающих ожирением (2.69 ± ± 0.13 при норме: 1.13 ± 0.05 EU/ml), что подтверждает ранее полученные на животных данные наших зарубежных коллег. Второй, не менее важный факт, заключается в способности орлистата (т.е. искусственно обедненной жирами диеты) обусловливать двукратное снижение концентрации ЛПС в сыворотке крови, которое сопровождается существенным улучшением показателей липидного профиля крови. В частности, уровень ЛПНП в сыворотке крови (3.5 ± 0.12), значительно превышающий нормативный (2.65 ± 0.08), существенно снижается (до 2.84 ± 0.26), тогда как концентрация ЛПВП по окончанию курса приема ингибитора кишечных липаз существенно повышается (с 1.17 ± 0.12 до 1.5 ± 0.08). Таким образом, представляется возможным постулировать липидный механизм транспорта кишечного эндотоксина (ЭТ) в гемоциркуляцию. Участие ли-пидного фактора в механизмах транспорта кишечного ЛПС, по-видимому, не ограничивается только процессом поступления его из кишечника в кровь, а, вероятнее всего, распространяется и на возможности его "депонирования" в общем кровотоке в виде комплекса ЛПВП + ЛПС = ЛПНП. Другим, не менее важным аспектом проблемы (несомненно требующим изучения) является возможность депонирования гидрофобной формы ЛПС (лишенной полисахаридной части) в жировой ткани, которое нам представляется весьма вероятной, поскольку роль ЭТ в биологии человека
на сегодняшний день представляется явно недо-1
оцененной .
Таким образом, следуя этой логике, из всех теоретически возможных механизмов транспорта кишечного ЛПС в гемоциркуляцию, реально существующим можно считать только липидный (рис. 4), который осуществляет доставку гидрофобной формы ЭТ (без полисахаридной части) обратно в печень, где судьба его может быть различной: потребление системой фиксированных м
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.